趙 迪 徐 佳

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (北京, 100029) 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院普外科

據(jù)統(tǒng)計,2010年由于急性肝炎、肝硬化和肝癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)約占全球所有死亡人數(shù)4%,其中亞太地區(qū)受肝病影響最為嚴(yán)重,占全球肝病死亡人數(shù)62.6%[1]。大量的研究證明肝纖維化的發(fā)生機制是致病性、毒性、代謝性或病毒性疾病導(dǎo)致肝細(xì)胞受損和免疫細(xì)胞浸潤,激活肝星狀細(xì)胞(HSC)轉(zhuǎn)分化為產(chǎn)生膠原蛋白的肌成纖維細(xì)胞,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積過多,從而破壞正常的肝臟結(jié)構(gòu)[2]。根據(jù)肝纖維化的發(fā)病機制,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過護肝、抑制HSC激活和纖維化疤痕進化以及免疫調(diào)節(jié)方面延緩肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。國外研究發(fā)現(xiàn)部分藥物有逆轉(zhuǎn)纖維化的作用,但將其應(yīng)用于肝纖維化臨床受試者時,暫無顯著臨床療效,部分藥物仍處于臨床試驗狀態(tài),尚未真正投入臨床使用[3]。與之相對,中醫(yī)理論中“既病防變”能恰到好處的解決處于臨床肝病發(fā)展前期的肝纖維化階段,我國學(xué)者通過大量的臨床經(jīng)驗總結(jié)出治療肝纖維化的方法,部分中成藥也已成功應(yīng)用于臨床,且效果顯著。中醫(yī)治療肝纖維化是通過臨床經(jīng)驗積累加之靈活運用辨證論治原則以得出治則治法,根據(jù)治則治療加以施治。

1 中醫(yī)對肝纖維化病名的認(rèn)識

肝纖維化是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一種病理學(xué)概念,中醫(yī)典籍中并無肝纖維化的病名。根據(jù)其脅部疼痛、肋下痞塊、身目俱黃的特征表現(xiàn),中醫(yī)將肝纖維化納入肝系疾病范疇,可歸屬于“脅痛”“積聚”“黃疸”等?！懊{痛”最早見于《內(nèi)經(jīng)》,“肝病者,兩脅下痛引少腹,令人善怒”,明確脅肋部疼痛與肝膽疾病相關(guān)?！鹅`樞·五變》:“人之善腸中積聚者,皮膚薄而不澤,肉不堅而淖澤”概述疾病的臨床表現(xiàn)為皮膚薄而不潤澤、肌肉不堅實卻有滑潤感,且《內(nèi)經(jīng)》中將多種疾病癥狀囊括于“積聚”范疇,如伏梁、肥氣、息賁、奔豚等。在肝纖維化發(fā)展的過程中常?？梢娀颊呱砟烤泓S、小便黃赤,《內(nèi)經(jīng)》已有黃疸之名,并對黃疸的病因、病機、癥狀等都有了初步認(rèn)識,《素問·平人氣象論篇》云:“溺黃赤,安臥者,黃疸……目黃者曰黃疸”。由于肝纖維化癥狀繁多,涉及多種疾病的研究范疇,“肝積”這一概念以其病因病機、癥狀與肝纖維化的相關(guān)表現(xiàn)較為契合而被逐漸挖掘[4,5]?！鹅`樞·邪氣藏府病形》云:“肝脈……微急為肥氣,在脅下,若復(fù)杯”。后在《難經(jīng)》“肝積”一詞被明確提出,《難經(jīng)·第五十六難》言:“肝之積氣名曰肥氣,在左脅下,如覆杯,有頭足,久不愈,令人發(fā)咳逆、痎虐,連歲不已,以季夏戊已日得之”[6]?！吨胁亟?jīng)》曾提出“五臟痹”,廣義痹病指機體受邪,瘀血阻滯,與肝纖維化的進展機制相似,有學(xué)者提出“肝痹”更適合于肝纖維化的命名[7]。

2 近現(xiàn)代對于肝纖維化病機與治則治法的研究

2.1 肝纖維化的病機探析 中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化病機在正氣虧虛,外邪侵襲,正不勝邪,從而導(dǎo)致肝失疏達,瘀血阻滯。肝纖維化的病理因素主要有寒、濕、熱、痰、氣、瘀。近年來,許多學(xué)者結(jié)合中醫(yī)理論對肝纖維化的病機展開了詳細(xì)的討論。

2.1.1 “玄府”理論 《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早將“汗孔”稱之為“玄府”,劉完素后將“玄府”的概念擴大化,即人體組織中一切皆有玄府[8],玄府以“通”為順[9],玄府的正常生理功能保障各種精微物質(zhì)能在不同臟腑之間流通,從而達到相互濡養(yǎng)的狀態(tài)。當(dāng)“玄府”受內(nèi)邪、外邪等各種因素影響時,則會導(dǎo)致“玄府”閉阻不通,從而發(fā)病?！案涡笔苄坝魷粫?濕熱、痰瘀是導(dǎo)致肝玄府不暢的主要病理因素,由于內(nèi)外因?qū)е聶C體感受濕熱之毒,由氣入絡(luò),加重玄府郁閉,致使肝纖維化發(fā)生。

2.1.2 “五臟相關(guān)”理論 中醫(yī)“整體觀念”思想以及“五行學(xué)說”中的相生相克在“五臟相關(guān)”理論中體現(xiàn)的淋漓盡致,五臟互通,相生相克[10,11]?！端貑枴び駲C真臟論》言肝氣受于心,繼而影響脾、腎兩臟。五臟之間臟腑功能相互作用,心主血,心陽虛導(dǎo)致心脈瘀阻,肝藏血,肝血瘀滯;肝傳脾,脾失健運生痰濕,進一步影響肝臟疏泄;肝腎同源,肝腎病變相互影響[12]。有研究表明肝脾腎同治能有效降低相關(guān)血清指標(biāo),從而延緩大鼠肝纖維化進程[13],從側(cè)面為“五臟相關(guān)”闡述肝纖維化病機提供了理論支撐。

2.1.3 “絡(luò)病”理論 “絡(luò)病”學(xué)說核心要義在于中醫(yī)“經(jīng)絡(luò)學(xué)說”。絡(luò)脈雖為最小的脈絡(luò)分支,但分布廣泛,主管精氣血津液的運行輸布,絡(luò)脈受邪易使氣血運行和津液輸布失常,導(dǎo)致絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈絀急和絡(luò)虛不榮。葉天士《臨證指南醫(yī)案》提出了“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”之說。肝纖維化是一個動態(tài)變化的過程,肝纖維化發(fā)展到后期符合“久病入絡(luò)”之說,可見絡(luò)脈瘀滯是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的病理機制[14]。肝纖維化進展主要原因是ECM過度沉積[15],肝絡(luò)阻滯,氣血津液瘀滯脈絡(luò),繼而發(fā)病,基于“活血化瘀”的原則,運用刺絡(luò)、灸絡(luò)、針刺治療肝纖維化患者,在臨床上也有一定的效果[16]。

2.1.4 “主客交”理論 吳有性提出“主客交”理論,“主”即為人體正氣,“客”為外來邪氣。客邪滯留于血脈,正氣虧虛,難以御邪外出,主客纏綿,久成頑疾。肝纖維化的病位在肝,深究其病位源于肝之陰絡(luò)[17]?？徒挥谥?即邪氣侵襲機體,損傷肝之陰絡(luò),而絡(luò)主血,導(dǎo)致瘀血阻滯,加之此時的正氣虧虛,導(dǎo)致疾病膠著難愈,并形成部分病理產(chǎn)物,以此對應(yīng)肝纖維化ECM沉積。將依據(jù)“主客交”理論產(chǎn)生的代表方劑“三甲散”應(yīng)用于肝纖維化大鼠模型,發(fā)現(xiàn)“三甲散”可有效控制處于應(yīng)答失控的肝纖維化大鼠的疾病進程。導(dǎo)致肝纖維化進展的另一病理機制在于微血管病理性增生,加減三甲散可有效抑制肝纖維化大鼠肝臟病理性血管新生[18]。

2.2 基于中醫(yī)理論的肝纖維化治則治法 總結(jié)上述各家對于肝纖維化病機理論的探討,肝纖維化的病機主要在于正虛瘀滯、本虛標(biāo)實,可以此為治療的切入點。

2.2.1 內(nèi)治法 “正虛血瘀”包括兩大病機要點。其一為“虛”。正氣具有調(diào)和氣血的重要作用[19],氣主要通過兩種途徑保障血在機體的正常運行:氣的推動作用以及氣的溫煦作用。正所謂“氣為血之帥”,氣虛則無力推動血液運行,血液運行不暢進而導(dǎo)致血瘀。因此治療肝纖維化的關(guān)鍵之一在于補脾益氣。黃芪作為補氣藥的代表藥物,近年來成為肝纖維化治療的研究重點。研究表明,補氣對于降低患者肝纖維化指標(biāo)方面有一定的影響[20],黃芪可抑制膠原沉積[21],也說明了補氣在肝纖維化治療中的重要作用。此外,血虛也是影響肝纖維化進展的重要因素?！案螣o血養(yǎng)則失柔”,肝纖維化的早期階段就要注重養(yǎng)血,且“久病必虛”,肝纖維化的后期治療中也不能忽視養(yǎng)血活血對于延緩肝纖維化進程的作用。其二在“瘀”,肝纖維化的病機要理為正虛標(biāo)實,各種因素導(dǎo)致瘀阻脈絡(luò),從而阻滯氣機。氣虛無力推動血行,則應(yīng)益氣化瘀;“血得寒則凝”,陽氣溫煦作用不足,血凝不行,則應(yīng)溫陽化瘀;所謂久病必虛,肝纖維化發(fā)展后期氣血暗耗,肝脈失于濡養(yǎng),血虛則血滯,此時則要養(yǎng)血活血;肝纖維化病位在肝,肝正常生理功能受損,則肝陰無以制陽,陰精能保證血液的正常運行,陰虧則致血液滯澀難行,故應(yīng)滋陰化瘀;“見肝之病,知肝傳脾”,肝纖維化病程日久則致脾虛,脾虛則無以運化水濕,水濕日久凝結(jié)成痰濕,導(dǎo)致血液運行不暢,此時則應(yīng)行化痰行瘀之法;肝為剛臟,肝纖維化患者常常表現(xiàn)為易怒,此為肝陽上亢之癥狀,熱邪灼血,血凝結(jié)淤滯不暢,則應(yīng)涼血化瘀。

2.2.2 外治法 針刺具有活血行氣的重要作用,加之“久病致絡(luò)”理論,結(jié)合經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)對肝纖維化進行相關(guān)治療也成為目前的研究熱點。肝經(jīng)的俞穴太沖、募穴期門以及經(jīng)外奇穴都是針灸的常取穴位。治肝病需補脾強腎,臨床通常選用脾胃之募穴以及腎的俞募穴治療肝纖維化[22]。有研究將針灸藥物聯(lián)合治療肝纖維化與其他干預(yù)措施相對比,結(jié)果顯示患者肝功能以及肝纖維化指標(biāo)等明顯改善?；A(chǔ)研究證實,針刺肝俞穴、太沖、足三里穴等可下調(diào)大鼠血清HA、LN水平以及Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達[23,24]。此外,中藥外敷以及中藥直腸滴入在改善肝纖維化典型癥狀以及影響肝纖維化指標(biāo)方面也有一定的作用[25,26]。

3 中醫(yī)藥治療肝纖維化研究進展

丹參、柴胡、川芎等能有效降低肝纖維化患者及實驗?zāi)Ｐ偷母喂δ芗袄w維化指標(biāo),其主要通過抑制血管形成、抑制HSCs激活等方面延緩肝纖維化進展[27-29]。目前在臨床主要有復(fù)方鱉甲軟肝片/膠囊、扶正化瘀片/膠囊、大黃蟄蟲丸等治療藥物[30]。復(fù)方鱉甲軟肝活性成分主要通過PI3K-Akt、MAPK、TGF-β1等信號通路延緩肝纖維化進程[31];扶正化瘀主要通過影響相關(guān)細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)患者細(xì)胞免疫狀態(tài)從而影響HSC活化以及抑制血管生成從而逆轉(zhuǎn)肝纖維化[32]。相關(guān)研究表明,TLR4-MyD88-NFκB信號下調(diào)TGF-β1假受體BAMBI,加速肝纖維化發(fā)展進程,大黃蟄蟲丸可通過調(diào)節(jié)TLR4、MyD88表達,降低NFκB的活化,同時促進BAMBI表達,達到控制肝纖維化[33]。此外,中醫(yī)學(xué)者通過大量的臨床經(jīng)驗積累總結(jié)出一些自擬方,取得較好療效。護肝抑毒方由袁今奇教授根據(jù)臨床驗案總結(jié)提出,其機制主要與激活機體免疫耐受,進而抑制肝炎肝纖維化有關(guān)[34]。胡世平教授創(chuàng)柴芪益肝方將符合條件的肝纖維化患者納入臨床研究,并證實其作用機制主要是通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制NFκB介導(dǎo)的炎癥信號通路,下調(diào)炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β的釋放,減輕肝臟炎癥,并通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad、Wnt3a/β-catenin信號通路,抑制HSC活化,調(diào)節(jié)MMP-9和TIMP-1活性平衡,減少α-SMA、Ⅰ型膠原、Hyp的合成,促進ECM降解相關(guān)[35]。

如何有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化已經(jīng)成為有效降低肝病發(fā)生率的關(guān)鍵。隨著中醫(yī)對于肝纖維化的研究也日漸深入,并在臨床上取得了一定成果,相關(guān)基礎(chǔ)實驗也證明了中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程中的有效作用。但中醫(yī)藥對于肝纖維化的相關(guān)研究仍有一定的局限性,如臨床研究相關(guān)指標(biāo)尚未形成規(guī)范化和統(tǒng)一化標(biāo)準(zhǔn),治療中仍存在一定的主觀性仍是中醫(yī)藥探究肝纖維化的短板。