盧飛臣，游雪梅，李繁榮，韋雙雙，楊莉潔，龐春華，林景，趙鳳娟

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）具有較高的發(fā)病率及死亡率[1]，部分患者在治療過程中因病情、經(jīng)濟(jì)問題等因素，容易產(chǎn)生抑郁等負(fù)面情緒[2]。抑郁可降低患者的免疫功能，與肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)，影響患者預(yù)后結(jié)局[3-5]。因此，加強(qiáng)對PLC 患者抑郁現(xiàn)狀的認(rèn)識是進(jìn)行防治的首要環(huán)節(jié)。研究表明，國內(nèi)、外PLC患者抑郁癥狀的發(fā)生率為17.1%～68.4%，存在較大的差異[6-8]。為更好了解PLC 患者抑郁癥狀的發(fā)生情況，本研究應(yīng)用Meta 分析的研究方法，得出基于大樣本、可信度較高，具有一定代表性的參照值，以提高臨床醫(yī)護(hù)人員對PLC 患者抑郁情緒的認(rèn)知，為PLC 患者抑郁癥狀提供早期識別、預(yù)防、干預(yù)的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

該系統(tǒng)評價已在Prospero 網(wǎng)站進(jìn)行注冊，注冊號為CRD42022328590。計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫主要有：PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Database）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP Database）。英文數(shù)據(jù)庫選擇以PubMed為例，將主題詞與自由式相結(jié)合進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索：（“l(fā)iver neoplasms”［Mesh］/neoplasms,hepatic［Ti/Ab］/neoplasms, liver ［Ti/Ab］/liver neoplasm ［Ti/Ab］/neoplasm, liver［Ti/Ab］/ hepatocellular carcinoma［Ti/Ab］）AND（“depression”［Mesh］/depressive symptoms［Ti/Ab］/depressivesymptom［Ti/Ab］/symptom,depressive［Ti/Ab］/symptoms, depressive［Ti/Ab］）AND（“incidence”［Mesh］/“prevalence”［Mesh］/detection［Ti/Ab］）。中文數(shù)據(jù)庫選擇以CNKI 為例，設(shè)置檢索式為（SU=‘肝腫瘤’+‘肝癌’+‘肝惡性腫瘤’+‘原發(fā)性肝細(xì)胞癌’+‘肝臟惡性腫瘤’+‘肝腺癌’+‘肝細(xì)胞癌’+‘原發(fā)性肝癌’+‘肝臟腫瘤’+‘肝細(xì)胞肝癌’）AND（SU=‘抑郁’+‘抑郁癥’+‘抑郁癥狀’+‘抑郁情緒’+‘抑郁性神經(jīng)癥’+‘神經(jīng)癥性抑郁’+‘抑郁性障礙’+‘抑郁障礙’+‘抑郁障礙癥’+‘情志異?！?‘心理痛苦’）AND（SU=‘患病率’+‘發(fā)生率’+‘現(xiàn)患率’+‘流行率’+‘發(fā)病率’+‘心理狀況’+‘心理評估’+‘心理評價’）。檢索時間從最早建庫時起，終止于2022年4月。為了確保文獻(xiàn)的完整性，又將手動檢索納入文獻(xiàn)對應(yīng)的參考文獻(xiàn)充當(dāng)補(bǔ)充文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：橫斷面研究、病例對照研究和隊列研究等研究類型文獻(xiàn)；通過病理組織檢查確診的PLC患者，年齡≥18歲；通過篩查工具明確是否有抑郁癥狀發(fā)生；文獻(xiàn)中描述PLC 抑郁癥狀發(fā)生率，或能提供計算PLC抑郁癥狀發(fā)生率所需數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)多次發(fā)表的文獻(xiàn)；未涉及抑郁癥狀發(fā)生率相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；系統(tǒng)綜述、動物研究、會議文獻(xiàn)；語言類型非中文、非英文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

挑選兩名研究者（本文的第一和第三作者）使用NoteExpress工具對文獻(xiàn)進(jìn)行獨立篩選，提取相關(guān)研究資料然后進(jìn)行交叉核對。在觀點存在不一致的情形下，邀請本文的第二作者（即第三方）共同協(xié)助判斷，研究中發(fā)現(xiàn)資料缺失的部分與作者取得聯(lián)系盡量補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時按照主題——摘要——正文的順序進(jìn)行，確定文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。提取的資料至少要包括：發(fā)表年限、第一作者、研究范圍、治療狀態(tài)、樣本量、研究類型等。

1.4 質(zhì)量評價

使用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（AHRQ）給出的評價標(biāo)準(zhǔn)（11 條）進(jìn)行橫斷面研究偏倚風(fēng)險評價[9]，另外使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）[10]進(jìn)行隊列研究偏倚風(fēng)險評價。由2名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，若2 名研究者評分結(jié)果不一致，請第3方裁決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata16.0 軟件對本文獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。異質(zhì)性判斷采用Q檢驗（P值）和I2聯(lián)合判定，若I2＜50%，P≥0.1，異質(zhì)性在可供接受的范圍，使用固定效應(yīng)模型對其進(jìn)行分析；反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性I2＞75%，采用Meta 方法進(jìn)行回歸分析的異質(zhì)性來源分析。此外，進(jìn)行敏感性分析，采用逐個剔除文獻(xiàn)的方法，對Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性水平進(jìn)行分析。通過漏斗圖和Egger 檢驗法進(jìn)行發(fā)表偏倚評價，P＜0.05為通過顯著性檢驗，差異結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索得到文獻(xiàn)數(shù)量1 952 篇，按照文獻(xiàn)檢索流程對其進(jìn)行逐層篩選，見圖1，最終納入文獻(xiàn)數(shù)量為20篇[5,6,8,11-27]，共3 216例PLC患者，有1 421例發(fā)生抑郁癥狀。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

20 篇文獻(xiàn)中包括橫斷面研究16 篇[8,11,12,14-23,25-27]、隊列研究4篇[5,6,13,24]，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果

橫斷面研究16篇，根據(jù)AHRQ清單評價納入的文獻(xiàn)質(zhì)量，高質(zhì)量文獻(xiàn)（≥8 分）2 篇[14,21]，見表2。隊列研究4篇，應(yīng)用NOS量表進(jìn)行質(zhì)量評價，得到高質(zhì)量文獻(xiàn)（≥7分）3篇[6,13,24]，見表3。

表3 隊列研究質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 PLC 患者抑郁癥狀總發(fā)生率 納入20 篇文獻(xiàn)中，PLC患者抑郁癥狀的發(fā)生率為17.1%～68.4%。研究間異質(zhì)性大（I2=94.94%，P＜0.001），可以確定隨機(jī)效應(yīng)模型分析方法，得到的結(jié)果為：PLC患者抑郁癥狀的發(fā)生率為47.1%（95%CI38.7%～55.5%），見圖2。

圖2 PLC患者抑郁癥狀發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4.2 Meta 回歸結(jié)果 考慮到研究異質(zhì)性較大（I2=94.94%，P＜0.001），還需對異質(zhì)性來源進(jìn)行深入探討，因此選擇對發(fā)表年份、研究地域、研究類型、篩查工具、年齡、治療狀態(tài)、樣本量等執(zhí)行Meta 回歸分析。經(jīng)過單因素Meta 回歸分析后得到的結(jié)果是，上述7 項因素中除篩查工具外都未能通過顯著性檢驗（P＞0.05），也即除篩查工具以外其他因素的異質(zhì)性解釋效果均不顯著，見表4。

表4 PLC患者抑郁癥狀發(fā)生率Meta回歸分析

2.4.3 不同亞組PLC患者抑郁癥狀發(fā)生率 亞組分析結(jié)果顯示，研究地域為國內(nèi)、年齡＜60歲、收入水平低、無工作、腫瘤分期為Ⅳ期、治療前、篩查工具為HADS的患者抑郁癥狀發(fā)生率更高，見表5。

表5 不同亞組PLC患者抑郁癥狀發(fā)生率Meta分析結(jié)果

2.5 敏感性分析及發(fā)表偏倚

敏感性分析結(jié)果指出未發(fā)現(xiàn)有任何一篇會對本次Meta分析的結(jié)果造成很大的干擾，本研究具有較好穩(wěn)定性，見圖3。采用Begg’s法和Egger’s法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Begg’s結(jié)果與Egger’s結(jié)果的P值分別為0.871和0.068，也即發(fā)表偏倚的可能性較低，見圖4。

圖3 PLC患者抑郁癥狀發(fā)生率的敏感性分析

圖4 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 我國PLC患者抑郁癥狀發(fā)生率較高

PLC是我國高發(fā)腫瘤之一[28]。PLC的發(fā)病主要由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染發(fā)展而來，由于慢性肝炎發(fā)展至肝硬化與肝癌的漫長病程纏綿難治、遷延不愈，具有進(jìn)展性強(qiáng)、復(fù)雜多變、容易復(fù)發(fā)等特點，因此導(dǎo)致大多數(shù)PLC 患者易產(chǎn)生抑郁情緒[29]。不同報道關(guān)于發(fā)生率檢出的差異率較大，也很少見到相關(guān)的Meta分析報道。分析結(jié)果顯示，我國PLC患者抑郁癥狀發(fā)生率為51.0%（95%CI42.0%～60.0%），高于國外報道的PLC 患者的36.5%（95%CI22.0%～51.0%）。這可能與我國PLC患者治療費用較高、預(yù)后不良，患者常因病情、經(jīng)濟(jì)問題等多種因素影響有關(guān)，因此導(dǎo)致大多數(shù)PLC患者易產(chǎn)生抑郁情緒[23]。國外大多數(shù)研究均來自發(fā)達(dá)國家，其文化程度、社會經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療狀況較高（如患者抵抗疾病風(fēng)險的能力較強(qiáng)），因此其抑郁癥狀的發(fā)生率較低。由此可見，我國PLC患者抑郁癥狀發(fā)生率較高，臨床醫(yī)護(hù)人員在從事相關(guān)工作時要對患者的心理狀態(tài)給予足夠的關(guān)注和支持。

3.2 年齡＜60歲、低收入、無工作、治療前、腫瘤分期為Ⅳ期和篩查工具為HADS的PLC患者抑郁癥狀的發(fā)生率較高

亞組分析結(jié)果表明，60歲以上PLC患者相比于60歲以下患者的抑郁癥狀發(fā)生率要低，僅為41.0%，而后者為50.0%。司儀等[13]研究表明，＜60 歲患者發(fā)生抑郁癥狀的概率是≥60歲患者的5.3倍，給出的解釋是中青年相比于老年患者面臨的壓力源更多，因此發(fā)生抑郁的概率更高。而Cheng 等[20]的研究結(jié)果表明，老年患者抑郁發(fā)生率更高，他給出的解釋結(jié)果是老年患者通常對疾病無法產(chǎn)生足夠的認(rèn)知，心理調(diào)節(jié)能力也相對有限。亞組分析結(jié)果顯示，高收入的PLC 患者抑郁癥狀發(fā)生率為24.5%，明顯低于中、低收入的患者（52.5%，54.0%）。這可能與收入高的患者更有條件為心理咨詢付費，對PLC 的治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)壓力更小[14]。無工作患者抑郁癥狀發(fā)生率為52.5%，高于有工作的41.5%，存在兩個方面的原因：一是經(jīng)濟(jì)收入壓力會使患者的抑郁癥狀發(fā)生率增加，二是適當(dāng)?shù)墓ぷ髂苡行У剞D(zhuǎn)移注意力，在一定程度上降低患者抑郁癥狀發(fā)生率。因此，提醒醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)PLC的健康宣教，做好及時的心理疏導(dǎo)，對低收入和無業(yè)人群給予更多的關(guān)注，一旦發(fā)現(xiàn)存在抑郁癥狀就要及時進(jìn)行臨床干預(yù)。亞組分析結(jié)果顯示，治療前PLC 患者抑郁癥狀發(fā)生率為47.5%，治療后為46.5%，兩者發(fā)生率相近。趙凌云等[5]的研究結(jié)果表明，PLC 患者在疾病確診時，心理壓力較大，更容易產(chǎn)生抑郁情緒。而劉愛蘭等[12]研究結(jié)果表明，PLC 患者治療后會因各種術(shù)后副反應(yīng)及并發(fā)癥的出現(xiàn)，導(dǎo)致其對術(shù)后效果及能否耐受這些不良反應(yīng)而產(chǎn)生沉重的思想負(fù)擔(dān)。疾病分期是判斷嚴(yán)重程度和選擇治療方式的重要參考依據(jù)。亞組分析結(jié)果顯示，腫瘤分期為Ⅳ期的PLC 患者抑郁癥狀發(fā)生率為58.5%，高于Ⅰ～Ⅲ期的40.5%，研究表明，90%以上的晚期癌癥患者都會經(jīng)歷癌性疼痛[30]，PLC也是如此，這就意味著晚期多發(fā)性轉(zhuǎn)移會造成PLC患者的持續(xù)性疼痛，其主要的原因可能是因為慢性疼痛會導(dǎo)致海馬CA3區(qū)齒狀回神經(jīng)突觸出現(xiàn)不同程度的可塑性改變或引發(fā)海馬體積萎縮，而這些因素的變化與抑郁也存在一定的關(guān)聯(lián)[31,32]。

此外，本研究基于樣本量、發(fā)表年份、研究地域、研究類型、篩查工具、年齡、治療狀態(tài)等進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分析篩查工具是造成異質(zhì)性的重要來源（P＜0.05）。因此進(jìn)一步通過亞組分析明確各篩查工具間的差別。結(jié)果顯示，BDI量表和DSM-Ⅳ量表評估的抑郁癥狀發(fā)生率（17.5%，30.0%）低于HADS 量表、SDS 量表、HAMD 量表和CES-D 量表（54.5%，54.0%，50.0%，40.5%）。原因可能在于各篩查工具的適用條件、對評估者的資質(zhì)及側(cè)重點等方面不盡相同，從而引起發(fā)生率的差異。抑郁的篩查尚缺乏明確臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅僅停留在簡單的描述上。而關(guān)于抑郁癥的評估目前也主要通過兩種方式實現(xiàn)：一是專業(yè)精神醫(yī)師與患者面對面診斷性訪談，是一種抑郁的他評方式，如本研究中的BDI 量表和DSM-Ⅳ量表，但其耗時較長、費用昂貴，患者配合度不高，將其應(yīng)用到臨床護(hù)理工作中難度很大。此外，還會存在一定的漏洞可能，可能引起抑郁發(fā)生率較低。另一種方式為患者自行填寫問卷，為抑郁自評。本研究中的HADS 量表、SDS 量表、HAMD量表和CES-D量表屬于自我評估工具，其操作方便快捷，簡單高效，目前臨床應(yīng)用較為廣泛。但其為患者自行填寫，可能會高估抑郁的發(fā)生率。盡管兩類診斷方法各有優(yōu)缺點和適用條件，但本研究納入的評估工具均遵循規(guī)范的制定程序，對診斷抑郁癥狀具有較好的信效度，臨床可根據(jù)實際情況進(jìn)行篩查工具選擇。同時，目前抑郁測量工具種類和數(shù)量較多，但在肝癌患者抑郁癥狀的篩查方面，還缺乏相應(yīng)的特異性工具。下一步可開展針對PLC患者抑郁情緒篩查工具的相關(guān)研究。

本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，本研究共納入6 種篩查工具，盡管進(jìn)行了Meta 回歸和亞組分析，但仍無法規(guī)避由于篩查工具的不同所導(dǎo)致的異質(zhì)性；②部分亞組納入文獻(xiàn)的數(shù)量和樣本量較少。③納入文獻(xiàn)大多數(shù)是橫斷面研究，多為中等質(zhì)量的研究。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)顯示，我國PLC患者抑郁癥狀的發(fā)生率較高。其中年齡＜60 歲、收入水平低、無工作、腫瘤分期為Ⅳ期、治療前、篩查工具為HADS 的抑郁癥狀發(fā)生率更高。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對PLC患者抑郁的篩查與評估，及時采取相應(yīng)的干預(yù)措施，以改善患者不良情緒。PLC患者抑郁癥狀的發(fā)生率的研究之間的異質(zhì)性較大，未來仍需更多同質(zhì)、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗證本研究的結(jié)論。