薛宇

日前，在剛剛結(jié)束的第十五屆中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)家科學(xué)家投資家大會(huì)上，國(guó)家醫(yī)療保障局醫(yī)藥價(jià)格和招標(biāo)采購(gòu)司副司長(zhǎng)翁林佳主題演講時(shí)透露，國(guó)家醫(yī)保局將根據(jù)創(chuàng)新藥的不同生命周期，給予不同的價(jià)格定位，初期將滿足企業(yè)盡快回收研發(fā)成本的要求，給予合理的價(jià)格回報(bào)。

這是繼7月國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布新的《談判藥品續(xù)約規(guī)則》之后，創(chuàng)新藥的另一大利好。

最新公布的三季報(bào)顯示，隨著集采和醫(yī)保降價(jià)影響減弱，生物醫(yī)藥相關(guān)上市公司已經(jīng)走出業(yè)績(jī)低谷。同時(shí)，伴隨創(chuàng)新藥產(chǎn)品陸續(xù)獲批上市、納入醫(yī)保進(jìn)而快速放量，創(chuàng)新藥企業(yè)績(jī)?cè)鏊俅蠓嵘?，已進(jìn)入業(yè)績(jī)兌現(xiàn)的黃金時(shí)期。

2022年及2023年一季度，貝達(dá)藥業(yè)營(yíng)業(yè)收入23.77億元、5.32億元，同比增長(zhǎng)5.82%、-9.08%；凈利潤(rùn)1.45億元、5140萬(wàn)元，同比變化-62.04%、-38.58%。然而2023年二季度起，貝達(dá)藥業(yè)業(yè)績(jī)開(kāi)始呈現(xiàn)較快增長(zhǎng)，二、三季度營(yíng)業(yè)收入分別為7.82億元、7.30億元，同比增長(zhǎng)16.99%、78.24%；凈利潤(rùn)9691萬(wàn)元、1.56億元，同比增長(zhǎng)777.93%、1833.29%。

2021年以前，貝達(dá)藥業(yè)營(yíng)收主要由大單品埃克替尼貢獻(xiàn)。?？颂婺崾侵袊?guó)第一個(gè)擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子創(chuàng)新藥，屬于一代EGFR-TKI，用于EGFR陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的一線、二線和術(shù)后輔助治療，2011年上市以來(lái)?？颂婺崂塾?jì)銷售收入達(dá)到約130億元。不過(guò)，埃克替尼銷量開(kāi)始出現(xiàn)下滑趨勢(shì)：2022年，?？颂婺徜N量同比增長(zhǎng)29.54%，但2023年上半年銷量同比下降4.21%。價(jià)格方面，?？颂婺?017年一線、二線進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄降價(jià)54%，2021年新增術(shù)后輔助適應(yīng)癥再次醫(yī)保談判，產(chǎn)品再次降價(jià)38%。

由于單價(jià)的下降，一代EGFR-TKI從2019年開(kāi)始銷售額呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。三代藥物可用于一代或二代EGFR-TKI出現(xiàn)耐藥性后的治療，2020年三代藥物銷售額超過(guò)一代，目前已成為EGFR-TKI藥物中市占率最大的種類。據(jù)東海證券，一線治療領(lǐng)域，隨著三代藥物的陸續(xù)上市和逐步降價(jià)，預(yù)計(jì)?？颂婺嵩贓GFR-TKI的市占率呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)。

國(guó)內(nèi)已有4款三代EGFR-TKI藥物上市銷售：阿斯利康的奧希替尼于2017年上市，2022年全球銷售額達(dá)54.4億美元。國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品中，豪森藥業(yè)的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼分別于2020年和2021年獲批上市，貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼為國(guó)產(chǎn)第三家。

肺癌屬于大病種，其中非小細(xì)胞肺癌占比達(dá)85%，因此當(dāng)前三代EGFR-TKI藥物整體處于快速增長(zhǎng)階段，市場(chǎng)空間廣闊。

隨著國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥陸續(xù)納入醫(yī)保，肺癌靶向藥物可及性不斷提升，根據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)，中國(guó)非小細(xì)胞肺癌靶向藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)到2030年增長(zhǎng)至 1829 億元。以艾力斯的伏美替尼為例，在一、二線適應(yīng)癥治療相繼納入國(guó)家醫(yī)保目錄后，銷售持續(xù)放量，營(yíng)業(yè)收入實(shí)現(xiàn)較大幅度的增長(zhǎng)。2021-2022年及2023年前三季度，伏美替尼實(shí)現(xiàn)銷售收入2.36億元、7.9億元、13.48億元，凈利潤(rùn)達(dá)到1827萬(wàn)元、1.31億元、4.1億元。因此，貝福替尼有望接力?？颂婺岢蔀榻o貝達(dá)藥業(yè)貢獻(xiàn)一定營(yíng)收增量的重要產(chǎn)品。

康方生物、榮昌生物、信達(dá)生物新近上市的創(chuàng)新藥大單品也處于快速放量期。2021年以前，康方生物未有產(chǎn)品上市，其自主研發(fā)的PD-1單抗派安普利單抗（安尼可）于2021年8月獲批上市，用于治療系統(tǒng)化療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者；PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利（開(kāi)坦尼）于2022年6月獲批上市，用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移宮頸癌免疫治療，獲CSCO宮頸癌指南（2022）首位推薦。安尼可2021-2022年及2023年上半年市場(chǎng)銷售額2.12億元、5.58億元、1.89億元；開(kāi)坦尼2022年及2023年上半年市場(chǎng)銷售額5.46億元、6.06 億元，首12個(gè)月累計(jì)銷售11.5億元，銷售增長(zhǎng)迅速。

2022年12月，康方生物就其自主研發(fā)的雙抗新藥依沃西與Summit Therapeutics Inc訂立合作許可協(xié)議，2023年第一季度收到5億美元的首付款。首付款是實(shí)實(shí)在在的真金白銀，大幅充盈了公司資金，有助于臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的持續(xù)推進(jìn)。

榮昌生物自主研發(fā)的全球首款、同類首創(chuàng)的BLyS/APRIL雙靶點(diǎn)新型融合蛋白產(chǎn)品泰它西普、中國(guó)首個(gè)原創(chuàng)抗體偶聯(lián)（ADC）藥物維迪西妥單抗2021年起陸續(xù)上市并納入醫(yī)保，2021年生物藥銷售收入1.31億元，2022年為7.38億元，2023年前三季度實(shí)現(xiàn)收入7.69億元，同比增長(zhǎng)35.08%，單三季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)收3.47億元，同比增長(zhǎng)58.28%。信達(dá)生物公告2023年第三季度產(chǎn)品收入超16億元，同比增長(zhǎng)45%，公司已商業(yè)化十款產(chǎn)品，其中信迪利單抗保持了強(qiáng)勁的銷售表現(xiàn)。

艾迪藥業(yè)新藥貢獻(xiàn)的收入雖然占比不高，但較為具備增長(zhǎng)潛力。艾迪藥業(yè)的艾諾米替片系國(guó)內(nèi)首款國(guó)產(chǎn)口服復(fù)方單片抗艾滋病一類新藥，其與Gilead的艾考恩丙替片頭對(duì)頭III期臨床研究顯示非劣效性。艾考恩丙替片是中國(guó)首個(gè)納入醫(yī)保、廣泛使用的抗HIV創(chuàng)新單片復(fù)方制劑，2021年全球銷售額28億美元。

2023年10月20日，默沙東和第一三共株式會(huì)社宣布已就第一三共的三種候選DXd ADC藥物達(dá)成全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，首付款總計(jì)高達(dá)40億美元，協(xié)議總金額最高可達(dá)約220億美元。次日，默沙東決定終止科倫博泰向其授予的開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化一項(xiàng)臨床前ADC資產(chǎn)的獨(dú)家許可。

而在此前，艾伯維退貨了加科思的SHP2抑制劑，國(guó)內(nèi)PD-1更是接連發(fā)生退貨潮。

中國(guó)創(chuàng)新藥出海遇阻，是否意味著產(chǎn)品不被認(rèn)可甚至完全失去價(jià)值？

根據(jù)太平洋證券的分析，默沙東退貨科倫博泰轉(zhuǎn)而與第一三共達(dá)成合作或是因?yàn)榈谝蝗惭邪l(fā)進(jìn)度更快，其三個(gè)藥物目前均已處于臨床階段，而科倫博泰的幾款A(yù)DC藥物目前盡在臨床前階段；并且，第一三共的德曲妥珠單抗ENHERTU（DS-8201）于2023年2月已經(jīng)獲批國(guó)內(nèi)HER2陽(yáng)性乳腺癌治療，因此藥物商業(yè)化成功的概率更高，被退回的兩款A(yù)DC靶點(diǎn)大概率和新引進(jìn)的三個(gè)藥物有重疊。

退貨還與藥物本身可能的問(wèn)題有關(guān)。太平洋證券指出，艾伯維退貨加科思自研創(chuàng)新藥SHP2抑制劑，或與2021年ASCO年會(huì)上諾華公開(kāi)的SHP2抑制劑的一期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果相關(guān)，該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不佳。渤健退貨諾誠(chéng)健華的奧布替尼或是因?yàn)榘踩允艿矫绹?guó)FDA的質(zhì)疑。諾華退貨百濟(jì)神州PD-1藥物替雷利珠單抗，給出的原因是PD-1抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局發(fā)生了很大的變化，諾華的策略發(fā)生改變；禮來(lái)退貨信達(dá)生物的PD-1，原因是其上市申請(qǐng)被FDA拒絕，至于信迪利單抗被FDA拒絕，書(shū)面原因是基于中國(guó)開(kāi)展的臨床三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，無(wú)法批準(zhǔn)在美上市，但是其深層原因是在美國(guó)不缺少此類的藥物，在國(guó)產(chǎn)藥沒(méi)有證明優(yōu)效性的情況下，不會(huì)因?yàn)閮r(jià)格優(yōu)勢(shì)來(lái)破壞美國(guó)鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)的生態(tài)。

相比前幾年，近年創(chuàng)新藥License out交易數(shù)量和金額均屢創(chuàng)新高。截至2022年5月，國(guó)內(nèi)公司License out交易項(xiàng)目共149個(gè)，其中2020年呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)42筆交易，2021年53筆；從交易金額來(lái)看，康方生物的依沃西單抗甚至高達(dá)50億元，其中首付款就有約29億元。

在此背景下，退貨事件增多應(yīng)屬正常；而且如上所述，退貨原因是多方面的，并非意味著產(chǎn)品價(jià)值被否定；再者，創(chuàng)新藥企也可以繼續(xù)將產(chǎn)品海外權(quán)益授權(quán)給其他方，畢竟首付款是真金白銀，有助于企業(yè)進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)。

可喜的是，君實(shí)生物的PD-1在美國(guó)獲批，成為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海成功的標(biāo)志性事件。

10月28日，君實(shí)生物的合作伙伴Coherus收到美國(guó)FDA的通知，特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑/吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線治療，以及作為單藥治療既往含鉑治療過(guò)程中或治療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者的生物制品許可申請(qǐng)已獲得批準(zhǔn)，覆蓋了復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的全線治療，成為美國(guó)首款且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，也是FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥。

雖然鼻咽癌在美國(guó)屬于罕見(jiàn)病，每年有2000例鼻咽癌新發(fā)患者，當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)年銷售額僅2億美元，按照約定的20%銷售分成及累計(jì)不超過(guò)3.8億美元的里程碑款來(lái)看，對(duì)君實(shí)生物業(yè)績(jī)提振作用有限，但在PD-1領(lǐng)域卻具有象征意義。

而且，君實(shí)生物已就特瑞普利單抗與Coherus等海外合作伙伴在超過(guò)50個(gè)國(guó)家達(dá)成商業(yè)化合作，特瑞普利單抗在這些市場(chǎng)仍具有價(jià)值空間。