欒慧彥,西牧姣,張 磊

(1．東營(yíng)市人民醫(yī)院,山東 東營(yíng)257000; 2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長(zhǎng)春130033)

伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是由位于19號(hào)染色體上的NOTCH3基因突變所致的最常見的遺傳性腦小血管病。主要表現(xiàn)為偏頭痛、反復(fù)出現(xiàn)缺血性卒中、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和情感障礙。在頭顱核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)上可見腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性腦梗死、腦微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大。當(dāng)皮膚活檢電鏡下見到小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞基底膜出現(xiàn)顆粒狀嗜餓物質(zhì)(granular osmiophilic material,GOM)或基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NOTCH3治病變異時(shí)可明確診斷[1]。新的致病基因位點(diǎn)的確定有助于擴(kuò)大疾病的臨床表現(xiàn)譜,提高醫(yī)生對(duì)于患者診斷的準(zhǔn)確率,以及對(duì)于NOTCH3基因編碼蛋白的功能研究,有助于治療策略的研制。

1 臨床資料

患者,女性,51歲,主因言語(yǔ)緩慢、表達(dá)困難1天于2022年7月15日入院?，F(xiàn)病史:患者于入院前1天出現(xiàn)言語(yǔ)緩慢,表達(dá)困難,表現(xiàn)為能聽懂他人言語(yǔ),但不能正確表達(dá)自己的意愿,上述癥狀呈進(jìn)行性加重。既往:8年前體檢發(fā)現(xiàn)左側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄,行動(dòng)脈支架置入術(shù)。否認(rèn)其他特殊病史,患者妹妹有腦梗病史,但具體不詳。入院查體:血壓:134/94 mmHg,神志清楚,構(gòu)音障礙,右側(cè)鼻唇溝變淺,伸舌右偏,懸雍垂右偏,咽反射遲鈍,余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。頭顱CT平掃:雙側(cè)丘腦、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)放射冠區(qū)及右側(cè)側(cè)腦室后腳旁腔隙性腦梗死(圖1A)。頭顱MRI FLAIR序列:雙側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、半卵圓中心區(qū)、胼胝體壓部及額、頂葉多發(fā)性高信號(hào)(圖1B、C)。頭顱MRA:左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段受偽影影響未見顯示,余雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、雙側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、前后交通動(dòng)脈及各分支均顯影清晰,管腔未見明顯狹窄(圖1D)。頭顱DWI:左側(cè)放射冠區(qū)可見結(jié)節(jié)狀高信號(hào)影(圖1E、F)。頭顱SWI:左側(cè)海馬、腦干、雙側(cè)丘腦、基底節(jié)區(qū)多發(fā)微出血灶(圖1G)。

圖1 先證者的頭部核磁檢查結(jié)果

考慮到患者起病早,有家族史,征得患者及家屬同意后,留取靜脈血,標(biāo)準(zhǔn)方法提取外周血DNA,行全外顯子二代測(cè)序。結(jié)果提示:患者NOTCH3基因外顯子4存在c.457C>T的突變,導(dǎo)致氨基酸變化:p.Arg153Cys。該結(jié)果用Sanger測(cè)序進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證,結(jié)果見圖2A?；颊吒改妇呀?jīng)去世,家系內(nèi)進(jìn)行部分親屬的遺傳學(xué)檢測(cè),患者的妹妹(II-7、圖2B)、大外甥女(III-4、圖2E)、二外甥女(III-6、圖2F)均為雜合子,患者的女兒(III-5、圖2C)和侄子(III-2、圖2D)。患者臨床和遺傳學(xué)上明確診斷為CADASIL。最終,患者家系圖譜見圖3。

圖2 先證者及部分家系成員的一代測(cè)序結(jié)果

圖3 CADASIL患者家系圖譜

入院時(shí),按照急性腦梗死治療原則,給予患者口服阿司匹林及氫氯吡格雷抗血小板,同時(shí)予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)控血壓血脂及對(duì)癥治療。經(jīng)頭影像學(xué)檢查考慮患者顱內(nèi)有多發(fā)微出血灶,考慮到患者腦出血風(fēng)險(xiǎn)較高,停用抗血小板藥物,加用改善認(rèn)知及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物,治療10天后患者言語(yǔ)笨拙癥狀較前緩解,交代預(yù)后后,患者出院。

2 討論

CADASIL是一種由NOTCH3基因突變引起的腦小血管疾病,是成人中風(fēng)和癡呆的最常見的遺傳性原因[2]。臨床表現(xiàn)包括偏頭痛、復(fù)發(fā)性腦血管事件、精神障礙和認(rèn)知障礙,最終導(dǎo)致癡呆和殘疾。磁共振成像的特點(diǎn)是多發(fā)腔梗和廣泛的白質(zhì)增生,特別是在前顳葉和外囊。Notch3細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域或GOM在小動(dòng)脈中的沉積是CADASIL的一個(gè)病理標(biāo)志。由于臨床表現(xiàn)的突出異質(zhì)性,基因檢測(cè)與皮膚活組織檢查仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[3-5]。

國(guó)內(nèi)外的研究表明,NOTCH3基因突變主要集中在3、4、5、6、8、11、18外顯子。不同人群突變的熱點(diǎn)外顯子區(qū)域是不同的[1]。在亞洲人群中,來(lái)自韓國(guó)[6]、中國(guó)大陸[7]和中國(guó)臺(tái)灣[8]的患者中,11號(hào)外顯子(40～85%)比4號(hào)外顯子(20～40%)更經(jīng)常發(fā)現(xiàn)突變。然而,11號(hào)外顯子的突變?cè)谌毡臼呛币姷腫9]。在Hu等[10]的研究發(fā)現(xiàn),在中國(guó)11號(hào)外顯子(32.43%)和4號(hào)外顯子(27.03%)的變體約占總變體的一半,表明11號(hào)外顯子和4號(hào)外顯子是“熱點(diǎn)區(qū)域”,其余的變體分布在其他NOTCH3外顯子上[10]。

NOTCH3基因編碼的NOTCH3蛋白是一種單通道跨膜蛋白,主要表達(dá)于血管平滑肌細(xì)胞以及周細(xì)胞,由胞外域、跨膜結(jié)合域和胞內(nèi)域組成。其中胞外域被認(rèn)為是CADASIL的特征性病理變化GOM的主要構(gòu)成成分[1]。由于GOM可廣泛沉積于平滑肌細(xì)胞表面,因此可通過(guò)皮膚活組織檢查來(lái)明確診斷[11]。NOTCH3基因突變可通過(guò)不同的方式導(dǎo)致發(fā)病:一方面變異的NOTCH3蛋白異常聚集與沉積可導(dǎo)致腦小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能的損害[12];另一方面基因突變導(dǎo)致NOTCH3蛋白獲得了有害功能,使細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂、膜離子通道異常、信號(hào)通路異常及細(xì)胞增殖能力改變等[13]。但是,突變的NOTCH3蛋白如何介導(dǎo)異常的蛋白質(zhì)聚集沉積、獲得了怎樣的有害功能并如何導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常有待進(jìn)一步研究。

患者多數(shù)有家族遺傳史,在40～60歲發(fā)病,平均發(fā)病年齡在45歲[7,14],一般在發(fā)病15～20年后喪失行走能力,絕大多數(shù)患者缺少常見的腦血管病危險(xiǎn)因素。偏頭痛是CADASIL最早的臨床表現(xiàn),最早可于 10 歲之前出現(xiàn),但發(fā)生偏頭痛的平均年齡在30歲左右,在中國(guó)發(fā)病率約為17.2%。最常見的臨床表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中,約在CADASIL患者中占68.0%[7]。另一主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙,約占57.4%[7],執(zhí)行功能的改變是最常見的認(rèn)知功能障礙,多在年輕時(shí)發(fā)生,隱匿性起病,常與額葉-皮質(zhì)下環(huán)路受損有關(guān)[15]。CADASIL患者的精神癥狀包括抑郁、焦慮、淡漠以及較為少見的雙相情感障礙及精神分裂樣癥狀等,抑郁是該病精神癥狀的主要表現(xiàn),且少數(shù)患者以情緒障礙為首發(fā)癥狀[16]。MRI多出現(xiàn)以下改變:(1)大腦半球腦室周圍白質(zhì)在T2加權(quán)像出現(xiàn)對(duì)稱分布的高密度信號(hào)區(qū);(2)皮質(zhì)下和中央灰質(zhì)的多發(fā)性小腔隙性梗死;(3)腦微出血;(4)血管周圍間隙擴(kuò)大。其中在外囊和顳葉前區(qū)的長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)病灶是CADASIL重要的MRI特點(diǎn),且是與其他小血管疾病進(jìn)行鑒別診斷的特殊指標(biāo)[11]。

由于對(duì)CADASIL發(fā)病機(jī)制的不完全了解限制了預(yù)防和治療,所以目前尚無(wú)有效的方法,仍以對(duì)癥治療為主。對(duì)突變的NOTCH3基因進(jìn)行改造或者清除突變蛋白可能是治療 CADASIL 最有希望的方法,目前尚處于探索階段。

近年來(lái)隨著人們對(duì)基因檢測(cè)的接受度越來(lái)越高,CADASIL的確診率逐漸增加,人們對(duì) CADASIL 的認(rèn)識(shí)越來(lái)越多,對(duì)其亦更加關(guān)注?？赏ㄟ^(guò)其臨床表現(xiàn)及特征性影像學(xué)改變,并結(jié)合基因檢查和組織活檢結(jié)果明確診斷。其治療方案和其他腦小血管病類似,目前仍以對(duì)癥治療為主。進(jìn)一步明確NOTCH3 基因突變引起小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)功能異常的機(jī)制,是尋找CADASIL疾病治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵。由于該病呈進(jìn)行性加重,致殘率較高,因此應(yīng)該提高早期診斷率,減少漏診和誤診,給予及時(shí)合理有效的干預(yù)和治療。