劉 斌,孫 歡,李梓溪,古佳茹,趙綺旎

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 心血管內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130033)

1 臨床資料

患者,男性,50歲,因間斷胸悶、氣短10月余,加重1個(gè)月收入吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管病診療中心病房?；颊咴从?0個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、氣短,夜間不能平臥,來(lái)中日聯(lián)誼醫(yī)院就診,當(dāng)時(shí)診斷為“擴(kuò)張型心肌病、心功能Ⅳ級(jí)”。心臟彩超:左室壁運(yùn)動(dòng)幅度彌漫性減低、不協(xié)調(diào);全心增大(AO 31.8 mm,LA 40.4 mm,RV 37.0 mm,IVS 11.2 mm,LVD 56.9 mm,RA 57.4 mm×49.0 mm)、左心室肥厚;三尖瓣重度、二尖瓣中重度返流;左室收縮、舒張測(cè)值減低(EF 39.3%)。給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)心肌、強(qiáng)心、利尿抗心衰治療及抗重構(gòu)治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。5個(gè)月前患者再次出現(xiàn)上述癥狀,伴心悸,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療,心電圖提示心房顫動(dòng),給予控制心室率及抗心衰治療后好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前,患者再次發(fā)作出現(xiàn)上述癥狀,伴心悸,夜間不能平臥,癥狀較之前加重,遂再次來(lái)院就診。

既往再生障礙性貧血病史20年,口服司坦唑醇2片,每日3次治療,長(zhǎng)期反復(fù)輸血,2014年之前輸血頻率和數(shù)量不規(guī)律,2014年開(kāi)始每月輸血1次,1次4 U,2016年開(kāi)始每月輸血2次,每次4 U。既往有糖尿病病史4年,使用甘精胰島素30 IU三餐前皮下注射,長(zhǎng)秀霖20 IU睡前皮下注射降糖,血糖控制尚可,無(wú)抽煙史、酗酒史,無(wú)過(guò)敏史,家庭成員中無(wú)此疾病。入院時(shí)查體:急性面容,面色晦暗,皮膚色素沉著,頸靜脈無(wú)怒張,雙肺呼吸音清,未聞及明顯干濕啰音,心前區(qū)及各個(gè)瓣膜區(qū)未觸及震顫,雙下肢無(wú)凹陷性水腫。血壓80/55 mmHg,脈搏100次/min,心率150次/min,節(jié)律不整,心音低鈍,第一心音強(qiáng)弱不等。2018年7月血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.92×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.60×1012/L,血紅蛋白計(jì)數(shù)75 g·L-1,血小板計(jì)數(shù)2×109/L。血生化提示:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶58.82 IU/L,胸痛四項(xiàng)提示:腦鈉肽(NT-proBNP)738 pg·mL-1,其余未見(jiàn)明顯異常?；颊叽偌谞钕偌に?.060 00 mIU·L-1(參考值0.372 00～4.940 00 mIU·L-1)?；颊叽笮”愠Ｒ?guī)、腎功能、凝血功能均未見(jiàn)明顯異常。入院心電圖提示心房顫動(dòng)。胸部正位片提示:心界擴(kuò)大(圖1)。胸部CT:提示右肺上葉尖段胸膜可見(jiàn)斑片狀無(wú)肺紋理區(qū),邊界清楚;右肺小結(jié)節(jié);余未見(jiàn)明顯異常。心臟彩超提示全心臟增大(AO 26.5 mm,LA 36.0 mm×47.3 mm×56.8 mm,RV 31.4 mm,IVS 13.4 mm,LVD 51.0 mm,RA 47.3 mm×60.0 mm),左心室肥厚,心動(dòng)過(guò)速,三尖瓣重度、二尖瓣中度關(guān)閉不全,左心室收縮、舒張測(cè)值減低(EF值38%)。當(dāng)時(shí)考慮為擴(kuò)張型心肌病,入院后立即給予抗凝(低分子肝素鈣)、抗心衰治療(托拉塞米利尿,西地蘭強(qiáng)心等)、輸血。追問(wèn)患者病史,上次出院后一直規(guī)律使用抗重構(gòu)藥物,期間間斷輸血,但患者心衰癥狀改善并不明顯,且患者此次入院腦鈉肽并不高,抗重構(gòu)治療后心臟彩超提示心臟大小較之前有所縮小,說(shuō)明抗重構(gòu)治療有效,且查體未及明顯啰音,肝頸靜脈回流征陰性,未見(jiàn)四肢水腫等心衰征象,但患者還是存在夜間陣發(fā)性呼吸困難,端坐呼吸,胸部CT未見(jiàn)胸部疾患,故考慮是否存在其他因素持續(xù)損害心肌,導(dǎo)致心肌持續(xù)損傷?？紤]患者再生障礙性貧血病史多年,且長(zhǎng)期輸血,完善血液科會(huì)診后高度懷疑長(zhǎng)期輸血導(dǎo)致的心肌鐵超載,于是提檢血清鐵蛋白和血清鐵,血清鐵蛋白>1 500 ng·ml-1(參考范圍22.0～322.0 ng·ml-1),血清鐵45.58 μmol·L-1(參考范圍12.50～32.20 μmol·L-1)。結(jié)合患者長(zhǎng)期輸血病史和血清中鐵蛋白及鐵量,高度提示鐵超載。于是提檢心臟核磁(圖2):左心室運(yùn)動(dòng)幅度彌漫性減弱,以收縮運(yùn)動(dòng)為主(EF值19.9%),右心室三尖瓣水平可見(jiàn)混雜信號(hào),全心增大(舒張末期四腔心左心室長(zhǎng)徑84.7 mm,短徑51.3 mm,兩腔心前后徑67.4 mm;右心室長(zhǎng)徑85.0 mm,短徑51.3 mm;收縮末期左心房長(zhǎng)徑62.6 mm,短徑4.7 mm;右心房長(zhǎng)徑56.8 mm,短徑57.1 mm),心肌信號(hào)改變(T2WI示左心室心肌信號(hào)彌漫性減低,左心室壁T2*值為2～4 mm),結(jié)合患者病史,符合鐵超載心肌病表現(xiàn)。最終患者確診為鐵超載心肌病,給予去鐵胺、去鐵酮聯(lián)合抗心衰治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院,但由于患者確診時(shí)間較晚,去鐵治療時(shí)間不及時(shí),隨訪以來(lái)患者預(yù)后并不佳。

圖1 患者入院時(shí)胸部X正位片(心界略大)

圖2 患者心臟核磁共振檢查結(jié)果(可見(jiàn)心肌T2序列信號(hào)明顯減低)

2 討論

鐵超載性心肌病是體內(nèi)鐵質(zhì)異常沉積在心肌,導(dǎo)致心肌壞死及心臟重構(gòu)的一類特殊類型的心肌病。多數(shù)患者早期表現(xiàn)為舒張性心力衰竭,晚期表現(xiàn)為全心衰竭。目前研究顯示,鐵超載性心肌病主要分為遺傳性[1]和獲得性兩種類型[2],遺傳性主要是由于特異基因突變所導(dǎo)致代謝異常,如HFE基因等,導(dǎo)致鐵代謝紊亂;獲得性主要多見(jiàn)于長(zhǎng)期慢性輸血、慢性肝病等因素導(dǎo)致鐵代謝異常。無(wú)論是何種類型,都是通過(guò)長(zhǎng)期的鐵超載,導(dǎo)致全身細(xì)胞的總鐵過(guò)多,鐵沉積于器官和組織中,通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致肝臟、心臟、腎臟等多器官的損傷。尤其是對(duì)于心肌的損傷,是影響患者預(yù)后的最主要因素,也是患者最主要的死亡原因。

在正常生理狀態(tài)下,機(jī)體通過(guò)各種調(diào)節(jié)機(jī)制使得鐵代謝處于一個(gè)合適的水平,從而滿足機(jī)體最佳的生理活動(dòng)的需求。尤其是對(duì)于心血管系統(tǒng)而言,鐵的平衡有著重要的意義[3]。超載的鐵對(duì)心血管系統(tǒng)的損害是巨大的,它可以通過(guò)不同的機(jī)制引起心肌的損傷,超載的鐵可以通過(guò)觸發(fā)炎癥介質(zhì)的進(jìn)化,從而導(dǎo)致多器官的結(jié)構(gòu)及功能的損傷和一系列炎癥反應(yīng)[4];在鐵過(guò)載的情況下,機(jī)體通過(guò)一系列調(diào)節(jié)方式產(chǎn)生過(guò)量活性氧(ROS)從而破壞蛋白質(zhì)和脂質(zhì),干擾激發(fā)-收縮耦合,導(dǎo)致舒張功能障礙并可促進(jìn)損傷后鐵死亡[5];鐵超負(fù)荷會(huì)引起與瞬時(shí)受體電位通道(TRPC)激活以及膜電位和鈣的改變相關(guān)的心功能障礙[6];線粒體中的鐵過(guò)載會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體損傷、心律失常以及心肌病的發(fā)展等。

原發(fā)性鐵代謝異常或其他如慢性血液系統(tǒng)疾病的患者并不少見(jiàn),尤其是長(zhǎng)期慢性貧血的患者,如再生障礙性貧血、地中海貧血等患者,他們需要面臨長(zhǎng)期輸血治療,而長(zhǎng)期的輸血極有可能會(huì)造成鐵過(guò)載,相對(duì)于生存期較短的再生障礙性貧血而言,地中海貧血患者中鐵超載現(xiàn)象普遍存在[7]。在正如本例患者,地中海貧血病史多年,長(zhǎng)期輸血,入院時(shí)表現(xiàn)為非特異性心衰的表現(xiàn),心臟彩色多普勒超聲提示全心增大,臨床表現(xiàn)及體征均無(wú)特異性,使得在早期被誤診斷為擴(kuò)張型心肌病,給予單純抗心衰治療卻未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn),后經(jīng)心臟核磁確診為鐵超載心肌病,雖最終明確診斷,但未及時(shí)的去鐵治療,導(dǎo)致病程延長(zhǎng),鐵沉積過(guò)多,患者預(yù)后并不佳。

綜合來(lái)看,心血管內(nèi)科醫(yī)生對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)度和關(guān)注度不夠,再加上其不具特異性的體征和表現(xiàn),可能會(huì)導(dǎo)致患者不能得到及時(shí)診斷和干預(yù),從而導(dǎo)致患者預(yù)后相對(duì)較差。因此對(duì)于懷疑鐵過(guò)載的患者應(yīng)行基因檢測(cè)以排除原發(fā)性鐵過(guò)載,如 HFE 基因等,若基因檢測(cè)為陰性,則應(yīng)考慮鐵過(guò)載的繼發(fā)性原因,而繼發(fā)性因素中以血液系統(tǒng)疾病、醫(yī)源性病因或慢性肝病多見(jiàn)。而對(duì)于臨床醫(yī)生而言,首先應(yīng)關(guān)注兩類特殊人群:即不明原因的心力衰竭患者;有鐵過(guò)載高危因素或已確診鐵過(guò)載的患者[8]。針對(duì)此兩類人群,推薦使用血清鐵蛋白篩查鐵過(guò)載(血清鐵蛋白>161 μmol·L-1或>900 μg·ml-1),但其結(jié)果受感染、腫瘤等多種因素的影響;心電圖檢查通常表現(xiàn)為一些非特異性的ST-T改變以及不同類型的心律失常,有癥狀的患者幾乎都有低電壓及ST-T改變,這也不具有特異性;由于肝臟組織的含鐵量與心肌中的鐵濃度密切相關(guān),所以肝臟活檢是診斷心肌鐵沉積的便捷途徑;心臟彩色多普勒超聲主要表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大,收縮能力下降等類似于擴(kuò)張型心肌病的表現(xiàn);以上檢查大部分均不具有特異性。心臟磁共振是一個(gè)最佳的選擇,它可以很清楚的展現(xiàn)出心肌情況,適用于廣泛的鐵負(fù)荷紊亂,尤其是磁共振T2*弛豫時(shí)間(T2*值)是用于心肌組織鐵過(guò)載的確診并依據(jù)此進(jìn)行分度(輕度T2*值 15～20 ms;中度T2*值 10～15 ms;重度T2*值:<10 ms),且心臟磁共振檢查可以量化心肌超負(fù)荷,在一定程度上可以評(píng)估心肌受損程度,從而指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后。相比于心臟磁共振而言,作為確診金標(biāo)準(zhǔn),有創(chuàng)的心肌活檢由于其有創(chuàng)性導(dǎo)致其在臨床上很少被選擇。在治療方面,鐵螯合療法一直以來(lái)被認(rèn)為是治療鐵超載的金標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于長(zhǎng)期輸血的患者應(yīng)定期檢測(cè)體內(nèi)鐵蛋白的含量,可及時(shí)給予鐵螯合治療,從而減輕超載的鐵劑對(duì)各個(gè)器官的毒性,目前所用的去鐵劑主要有去鐵胺、去鐵酮等,但長(zhǎng)期使用所出現(xiàn)的副作用也日益受到重視;對(duì)于原發(fā)性鐵超載可行放血療法結(jié)合去鐵治療,臨床效果尚佳;研究顯示抗氧化治療聯(lián)合鐵螯合劑具有協(xié)同作用,能更好地改善患者心肌鐵沉積和預(yù)后[9]。與此同時(shí),鐵死亡被發(fā)現(xiàn)在心肌病、心肌梗死、缺血/再灌注損傷和心力衰竭中起關(guān)鍵作用,這可以作為鐵超載的一個(gè)重要的治療方向[10],如目前有多種藥物被證實(shí)可用于誘導(dǎo)鐵死亡,如高劑量的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物金諾芬可誘導(dǎo)鐵死亡等[11]; L型和T型鈣通道是心臟攝取鐵的主要途徑,鈣通道阻滯劑單獨(dú)給藥或與標(biāo)準(zhǔn)鐵螯合劑聯(lián)合使用,在鐵過(guò)載條件下具有心臟保護(hù)作用。鐵螯合劑、抗氧化劑和/或鈣通道阻滯劑已被證明可以預(yù)防和改善動(dòng)物模型以及心臟鐵超負(fù)荷患者的心功能不全[12],但是鐵螯合劑與不同藥物的組合仍須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的臨床檢驗(yàn)。

鐵超載心肌病在臨床上并不少見(jiàn),但由于臨床癥狀無(wú)特異性,不易于其他心肌疾病鑒別,且心血管內(nèi)科醫(yī)生對(duì)該類疾病的認(rèn)知和重視程度不夠,導(dǎo)致該病在臨床上極易被誤診、漏診。鐵超載心肌病源于鐵負(fù)荷過(guò)重,預(yù)后與心肌鐵沉積嚴(yán)重程度密切相關(guān),心肌細(xì)胞中沉積的鐵越多,組織損傷就越重,預(yù)后就越差,因此注意監(jiān)測(cè)、早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)是必要的。本例患者早期被誤診為擴(kuò)張型心肌病,單純給予延緩心臟重塑治療,最終明確鐵超載心肌病的診斷并給予去鐵治療,但隨訪以來(lái)發(fā)現(xiàn)患者預(yù)后并不佳,因此提高鐵超載心肌病的早期診斷率至關(guān)重要。但臨床醫(yī)生缺乏對(duì)鐵超載心肌病的關(guān)注,如對(duì)需長(zhǎng)期輸血的患者行定期得鐵蛋白等指標(biāo)的檢測(cè),定期監(jiān)測(cè)機(jī)體鐵代謝情況;可對(duì)不明原因的心力衰竭可行應(yīng)變成像及斑點(diǎn)追蹤技術(shù)以期早期發(fā)現(xiàn)心肌受累狀況[13],行心臟核磁檢查,明確病因及心肌狀況,從而對(duì)因治療。現(xiàn)在有不同的研究聚集在鐵超載早期診斷的預(yù)測(cè)及診斷上,例如糖基化鐵蛋白水平與鐵超載發(fā)生密切,糖基化鐵蛋白水平可作為鐵超載診斷和預(yù)測(cè)的潛在標(biāo)志物等[14]。而本例報(bào)道是從臨床診斷角度出發(fā),旨在提高對(duì)鐵超載心肌病的臨床認(rèn)識(shí),從而提高早期診斷率。對(duì)于不明原因的心衰患者或者抗心衰治療效果欠佳的心衰患者,可以考慮行心臟核磁共振明確心肌病變情況;對(duì)于長(zhǎng)期輸血的人群及有鐵超載傾向的人群,推薦定期監(jiān)測(cè)鐵蛋白含量,及時(shí)給予去鐵干預(yù),從而最大程度上改善患者預(yù)后。