陳 峰，茅建紅，張 燕，施絨賢

（1.上海健康醫(yī)學院附屬崇明醫(yī)院病理科，上海 202150；2.上海市崇明區(qū)城橋鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務中心全科醫(yī)學科，上海 202150）

梅克爾細胞癌（merkel cell carcinoma，MCC），即原發(fā)性皮膚神經內分泌癌，起源于皮膚梅克爾（Merkel）細胞，是具有高度侵襲性的皮膚神經內分泌瘤[1]。MCC 的表現主要為孤立性、斑塊或結節(jié)樣腫物，好發(fā)于肢端或頭頂部。MCC 發(fā)病率低，但其惡性程度高，5 年存活率僅為51%，而遠處轉移MCC 患者的5 年存活率更低至14%[2]。同時，約有34%的MCC 患者并發(fā)鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC），且好發(fā)于日光暴露區(qū)域[3-4]。2021 年1 月至2022 年12 月，上海健康醫(yī)學院附屬崇明醫(yī)院共診斷3 例MCC，其中1 例合并中分化鱗狀細胞癌，現就該病的臨床、病理和免疫組織化學特點進行分析，以提高對該病的認知水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年1 月至2022 年12 月于上海健康醫(yī)學院附屬崇明醫(yī)院確診為MCC 的3 例患者為研究對象進行回顧性分析。通過醫(yī)院電子化病理檔案獲取患者的一般病史資料。本研究經上海健康醫(yī)學院附屬崇明醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 蘇木精-伊紅（HE）染色所有患者組織標本病理切片均按流程化方式處理。新鮮標本經過手工4%中性甲醛固定，采用全自動脫水機（Leica，型號：ASP 250）脫水，全自動包埋機（Leica，型號：EG1150）包埋，全自動切片機（Leica，型號：2235）切片，全自動染色機（Leica，型號：BOND-MAXTM）染色及手工封片處理。通過光學顯微鏡（Leica，型號：DM2500）完成閱片。

1.3 免疫組織化學染色免疫組織化學染色通過全自動染色機完成。一抗CK20、CK8/18、Syn、CgA、Ki-67、CD56、CK5/6、P40、S-100 及HMB45 均由上海長島生物制品公司提供，二抗由德國徠卡公司配套。隨后由全自動染色機完成制片后手工沖洗，標準程序化處理后封片，通過光學顯微鏡完成閱片。

2 結果

2.1 患者臨床資料3 例患者中男性1 例，女性2 例。3例患者的臨床資料見表1。病例1 患者于2021 年9 月就診，病變區(qū)域為左顴部。手術經過如下：患者取平臥位，手術野常規(guī)消毒后鋪巾，局部浸潤麻醉，取梭形切口切開皮膚，長約1.0 cm，深度達筋膜，將腫塊完整切除，完全止血后，沖洗切口并縫合關閉，腫塊標本送病理檢查。病例2 患者于2022 年5 月就診，病變區(qū)域為左側顳部、左側耳前各一粒腫物。手術經過如下：患者取平臥位，手術野常規(guī)消毒后鋪巾，局部浸潤麻醉，紗布覆蓋隔離左顳部感染灶，距離腫瘤約3 mm 完整切除左側顳部腫瘤，徹底止血，將腫瘤切除后殘留直徑約3.5 cm 皮膚缺損，不能直接縫合關閉，遂于上方額部、左面部游離推進皮瓣各約3.0 cm、5.0 cm，皮瓣止血后，間斷縫合關閉切口，加壓包扎，手術順利，出血約50 mL，安全返回病房，標本固定后送病理檢查。病例3 患者于2022 年7 月就診，病變區(qū)域為左頭皮部位2 粒腫物。手術經過如下：患者取平臥位，手術野常規(guī)消毒后鋪巾，局部浸潤麻醉，縱行梭形切口切開皮膚，長約2.5 cm，將腫塊完整切除，完全止血后，沖洗切口并縫合關閉，腫塊標本送病理檢查。

表1 3 例MCC 患者的臨床病理特征

2.2 大體檢查及組織學檢查3 例患者入院后均行局部組織切除術。病例1 送檢物為帶梭形皮膚組織3 cm×2 cm×1.5 cm，表面見切面呈灰褐色的1.8 cm×1.8 cm×0.5 cm 腫物；病例2 送檢物為帶皮膚組織4 cm×3 cm×1 cm，皮面見灰褐色腫物，最大直徑2.5 cm，略高于皮面，中央有壞死；病例3 送檢物為類圓形皮膚組織，最大直徑2.5 cm，皮表見圓形腫物直徑約2.1 cm，切面灰褐色。3 例樣本HE 染色均見巢狀排列的腫瘤細胞，位于真皮層，呈小細胞樣，胞質少，細胞核為圓形，核仁不明顯，見較多核分裂象，成片狀及小梁狀排列，形成器官樣結構，其中第3 例合并有中度分化的鱗狀上皮癌（圖1A）。經上海市阿克曼醫(yī)學檢驗所（上海臨床病理讀片會）組織上海市著名病理專家討論會診，均診斷為皮膚MCC，結果如下：病例1 見脈管內見癌栓，侵及真皮網狀層；病例2 見神經內分泌癌伴壞死，腫瘤浸潤真皮和深部橫紋肌組織；病例3 見MCC 伴鱗狀上皮癌，中分化腫瘤直徑2.1 cm（神經內分泌癌占40%，鱗狀上皮癌占60%），表面伴糜爛，腫瘤浸潤至皮下脂肪組織。

圖1 MCC 的組織學HE 形態(tài)及免疫組織化學表達模式

2.3 免疫組織化學表達3 例患者的免疫組織化學表達結果顯示，CK20（+）、CK8/18（+）、Syn（+）、CgA（+）、Ki-67（+，70～95%）、CD56（+）、CK5/6（+）、P40（-）、S-100（-）及HMB45（-），見表2。免疫組織化學染色顯示，CK20（圖1B）、CK8/18（圖1C）、Syn（圖1D）、CgA（圖1E）及Ki-67（圖1F）陽性表達。

表2 3 例MCC 患者免疫組織化學表達結果

2.4 不同病理特征患者的治療過程及轉歸情況3 例患者手術后均未行額外治療。目前3 例患者處于隨訪中，隨訪截至2022 年12 月暫無腫瘤復發(fā)的情況。

3 討論

MCC 首次由Cyril Toker 在1972 年首次報道，報道時以皮膚小梁癌命名[5]，由于其形態(tài)學、免疫組織化學及超微結構與Merkel 細胞相似，現普遍認為MCC 起源于Merkel細胞。世界范圍內MCC 的發(fā)病率為1～16 例/100 萬人，且在近年呈現出不斷增加的趨勢[6]。一項納入7 831 例MCC患者的回顧性研究顯示，MCC 好發(fā)于老年人，中位年齡為77 歲，男性占比約62%[7]，以頭、頸、四肢等易受到太陽照射的部位多發(fā)。同時，MCC 的發(fā)病率也與患者自身疾病相關。研究顯示，MCC 在自身免疫疾病、淋巴細胞白血病及藥物導致的免疫功能低下患者中發(fā)病率更高[7]。MCC 的臨床表現通常為單發(fā)性生長迅速的無痛性紅斑病變，有時可形成潰瘍。其通常位于真皮層，在皮膚其他層均少見。本研究報道的3 例MCC 在好發(fā)部位及年齡等方面均與大部分研究相符合。3 例患者均為老年人，均發(fā)生于頭部，臨床表現為孤立性的無痛性腫塊，后期生長較迅速。

MCC 的發(fā)病機制尚不明確，目前有兩種被普遍接受的觀點。第一個觀點是由紫外線照射導致細胞DNA突變從而導致癌變，該理論的支持點主要為MCC好發(fā)于易受太陽照射區(qū)域，且照射量的增加可增加MCC 的發(fā)病率。第二個觀點是MCC 的發(fā)病與Merkel 細胞多瘤病毒（MCPyV）感染有關。有超過80%的MCC 患者MCPyV 呈陽性，表明MCPyV 的感染在MCC 的發(fā)生中起到重要作用[8]。同時，人種、免疫抑制劑、電離輻射、人乳頭瘤病毒感染及紫外線等可導致高頻DNA 突變的因素也與MCC 的發(fā)生相關。MCC 在顯微鏡下組織學表現為巢狀分布，呈小梁狀生長，腫瘤大部分位于皮下，浸潤至纖維脂肪組織中，細胞學形態(tài)通常為小細胞，大小較一致，胞質少，核呈圓/卵圓型，較多核分裂象，組織學提示惡性程度較高。MCC 主要與其他原發(fā)性小細胞腫瘤及轉移性神經內分泌癌鑒別診斷，如肺小細胞癌、基底細胞癌及惡性黑色素瘤。免疫組織化學染色為MCC 鑒別診斷的主要方式，通過CK20 和甲狀腺轉錄因子1（TTF-1）與肺小細胞癌進行鑒別，通過HMB45與惡性黑色素瘤進行鑒別；肺小細胞癌的CK20 呈陰性而TTF-1 呈陽性。研究顯示，MCC 的免疫組織化學為陽性表達Syn，80%表達CgA，75%表達CK20[9]。本研究中3 例患者CK20 均為陽性，提示原發(fā)性的皮膚神經內分泌癌，合并Syn、CgA 及CD56 陽性表達，而S-100 和HMB45 陰性，即可排除其他原發(fā)性和轉移性腫瘤。

MCC 可與多種皮膚癌相伴發(fā)，其中SCC 是最常見的伴發(fā)腫瘤。MCC 合并SCC 的發(fā)生機制常與MCPyV 感染無關，而與紫外線照射導致的TP-53 及RB-1 突變有關。與單純MCC 相比，伴發(fā)鱗狀細胞癌的MCC 表現出更強的侵襲性及轉移率，表明此類患者預后更差。相較于皮膚起源的黑色素瘤等疾病，MCC 的預后更差，約40%的患者合并遠處轉移[6]。區(qū)域淋巴結是MCC 最常見的轉移部位，偶有轉移至肝臟、胰腺及乳腺等遠端器官。MCC 患者生存情況因病變范圍不同而存在差異，5 年生存率分別為51%（病變局限者）、35%（局部淋巴結轉移者）及14%（遠處轉移者）[10]。MCC 的治療效果與疾病的臨床分期密切相關。局灶性病灶推薦局部病灶切除術及前哨淋巴結活檢，其手術范圍可達病灶的1～3 cm，以期降低局部復發(fā)風險。由于MCC 術后易復發(fā)，而Merkel 細胞對放療敏感，所以放療是高?；颊哳A防復發(fā)的主要手段。研究顯示，放療可顯著提高患者的生存率，降低局部復發(fā)及進展的可能[8]。因此，手術切除聯合放療成為早期局灶性病變患者的首選。而對晚期患者，通常采取系統性姑息治療?？ㄣK聯合依托泊苷或環(huán)磷酰胺、阿霉素聯合長春新堿是目前常用的化療方案。然而，老年患者對化療藥物毒性反應的耐受性更低，而且化療后無進展生存期僅為3～8 個月。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已逐漸成為晚期MCC 患者的新一線治療方式。目前，程序性死亡配體1（PD-L1）單克隆抗體——阿維魯單抗獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準。同時，實驗證實了特異性結合血管內皮生長因子的貝伐珠單抗也有效抑制MCC 的復發(fā)，表明了靶向治療在MCC 治療中的可行性，聯合使用免疫治療及靶向治療可顯著提高患者的生存率[9]。

綜上所述，MCC 是一種罕見的皮膚癌，其發(fā)病率較低但惡性程度較高，且好發(fā)于老年人，以頭、頸、四肢等易受到太陽照射的部位多發(fā)。MCC 的臨床表現缺乏特異性，其診斷需依據組織病理學及免疫組織化學染色結果進行綜合分析。局部病灶切除術是早期MCC 的常用治療措施，而晚期轉移性患者通常需要化療、免疫治療及靶向治療。