楊 輝

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科 301800

妊娠期糖尿病(GDM)的特征是在妊娠期間發(fā)病或首次識(shí)別時(shí)出現(xiàn)葡萄糖耐量異常,是妊娠期最常見(jiàn)的代謝并發(fā)癥,并與大量孕產(chǎn)婦和新生兒發(fā)病率相關(guān)。 據(jù)估計(jì),美國(guó)GDM的患病率在3%～7%,患病率因種族/民族背景而異[1-2]。 在過(guò)去十年中觀察到的GDM患病率增加似乎與全球肥胖和2型糖尿病發(fā)病率的上升相吻合。 在已確定的眾多風(fēng)險(xiǎn)因素中,GDM的既往史被認(rèn)為是GDM的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。用于診斷GDM的葡萄糖檢測(cè)通常在妊娠24～28周之間進(jìn)行,此時(shí)母體胰島素抵抗增加以保存快速生長(zhǎng)的胎兒的營(yíng)養(yǎng)。 然而,有證據(jù)表明妊娠早期空腹血糖水平升高(在非糖尿病范圍內(nèi))與妊娠后期 GDM 診斷風(fēng)險(xiǎn)增加和不良妊娠結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián),這表明GDM女性可能在妊娠早期表現(xiàn)出代謝改變。 測(cè)量代表這些代謝變化的孕早期生物標(biāo)志物可能有助于早期檢測(cè)和管理GDM,提高對(duì)GDM發(fā)病機(jī)制的理解,并增強(qiáng)靶向干預(yù),可有效降低GDM的發(fā)生率。

1 GDM 的病因和發(fā)病機(jī)制

GDM的確切病因尚不完全清楚,但有一些推定的機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素可能有助于了解其進(jìn)展。流行病學(xué)研究概述了 GDM 的幾個(gè)危險(xiǎn)因素[3-4],但這些數(shù)據(jù)本質(zhì)上是觀察性的,并受到殘余混雜因素的影響。此外,GDM 有不同的診斷標(biāo)準(zhǔn),因此很難在各個(gè)國(guó)家之間進(jìn)行比較。在與 GDM 相關(guān)的各種風(fēng)險(xiǎn)因素中,持續(xù)出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素包括孕前肥胖、顯著的妊娠期體重增加、西方飲食、種族、基因多態(tài)性、高齡產(chǎn)婦、與胰島素抵抗相關(guān)的基礎(chǔ)疾病(如多囊卵巢綜合征)以及糖尿病家族史等。

在正常懷孕期間,母親會(huì)經(jīng)歷一系列的適應(yīng)以滿(mǎn)足發(fā)育中胎兒的生理需求。 這些適應(yīng)包括但不限于心血管、腎臟、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)的變化。一項(xiàng)重要的代謝適應(yīng)與胰島素敏感性有關(guān),隨著妊娠的進(jìn)展,妊娠激素(包括雌激素、黃體酮、催乳素、皮質(zhì)醇、胎盤(pán)生長(zhǎng)激素和人胎盤(pán)催乳素)的逐漸升高促進(jìn)了持續(xù)的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),導(dǎo)致母體血糖升高,從而可以通過(guò)胎盤(pán)將葡萄糖隨時(shí)運(yùn)輸至胎兒。 此外,這種輕度胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)會(huì)促進(jìn)內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生和脂肪分解,從而導(dǎo)致血糖進(jìn)一步升高和游離脂肪酸(FFA)濃度升高。大多數(shù)被診斷患有GDM的女性都有慢性胰島素抵抗的背景(在某種程度上符合T2DM的病理生理學(xué)),而妊娠期正常的胰島素抵抗是部分累加的,這導(dǎo)致葡萄糖利用率降低,增加葡萄糖產(chǎn)生和升高的FFA濃度。如果內(nèi)分泌胰腺功能不足,就會(huì)出現(xiàn)高血糖,導(dǎo)致 GDM 的臨床表現(xiàn)。具體來(lái)說(shuō),胰腺細(xì)胞的代償機(jī)制可能存在故障,這些細(xì)胞在胰島中發(fā)現(xiàn),分泌胰島素以響應(yīng)葡萄糖負(fù)荷。同時(shí),在胰島素受體底物(IRS)-1、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)的影響下,胰島素敏感性會(huì)顯著降低,從而誘發(fā)GDM。

2 代謝組學(xué)作為GDM早期篩查診斷標(biāo)志物進(jìn)展

由于 GDM 是一種復(fù)雜且多維的疾病,因此開(kāi)發(fā)不受其他因素影響的前瞻性診斷標(biāo)志物非常重要。 近幾年,相關(guān)學(xué)者試圖闡明在妊娠早期GDM臨床診斷之前和之后發(fā)生的代謝組變化,包括在血糖失調(diào)之前發(fā)生的變化[5]。 NMR光譜可用于分析母體血清和脂質(zhì)提取物,Pinto J等[6]使用NMR技術(shù)預(yù)診斷(妊娠第2～21周)GDM,使用該技術(shù)顯示母體血漿和提取的脂質(zhì)中的早期代謝物發(fā)生較大變化,與未發(fā)生 GDM 的產(chǎn)婦相比,GDM的發(fā)生與血漿纈氨酸和丙酮酸的增加有關(guān),而脯氨酸、尿素和 1,5-脫水葡萄糖醇的含量減少。 此外,GDM患者的外周血中的甜菜堿和乳酸的含量明顯增加,脂肪酸和甘油三酯的含量略有增加,但是,谷氨酰胺、肌酸、二甲基砜、三甲胺N-氧化物(TMAO)的含量略有下降。 在校正了由于妊娠晚期導(dǎo)致的血漿代謝組的正常差異后,發(fā)現(xiàn)GDM患者外周血中甜菜堿、丙氨酸、TMAO、甲醇和脯氨酸發(fā)生了顯著變化。這些變化表明GDM的發(fā)生與糖酵解、三羧酸循環(huán)(TCA)、氨基酸代謝、尿素循環(huán)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變有關(guān)。

Hou W等[7]的研究結(jié)果顯示,產(chǎn)婦外周血清中支鏈氨基酸(BCAA)和FFA可作為GDM早期篩查的生物標(biāo)志物。還有Correa PJ等[8]研究發(fā)現(xiàn),雖然在GDM診斷前觀察到的代謝組學(xué)變化在診斷后出現(xiàn)加劇,但在有效的干預(yù)后可以降低葡萄糖水平,這種葡萄糖減少主要與乳酸和丙酮酸濃度的變化有關(guān)。 然而,對(duì)整體代謝組學(xué)特征(脂質(zhì)、膽固醇和氨基酸)沒(méi)有顯著影響,這表明雖然GDM患者的葡萄糖水平恢復(fù)正常,但大多數(shù)潛在的GDM病理仍然存在。這突出表明,即使產(chǎn)婦外周血糖水平正常的情況下,NMR代謝組學(xué)也能夠早期檢測(cè)到GDM疾病的存在。因此,在僅葡萄糖耐量測(cè)試不足以進(jìn)行臨床診斷的情況下,NMR代謝組學(xué)可用于GDM早期診斷的生物標(biāo)志物。

此外,還有一些證據(jù)支持通過(guò)對(duì)GDM早期篩查、早期干預(yù),可有效降低新生兒的發(fā)病率。對(duì)于大多數(shù)健康女性而言,目前仍缺乏將早期篩查與新生兒結(jié)局改善聯(lián)系起來(lái)的足夠證據(jù)。 然而,對(duì)于高危女性更有可能從早期診斷 GDM 中受益。在Clarke E等人[9]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中,發(fā)現(xiàn)診斷為“早期 GDM”(平均妊娠 17 周)的女性比后來(lái)診斷的同齡人具有更好的新生兒結(jié)局,筆者認(rèn)為這可能是早期干預(yù)的結(jié)果,得益于GDM的早期篩查。由于 GDM 的平均診斷的孕周時(shí)間為24～28周,因此在7～10周的時(shí)間里,由于GDM的有害影響仍未得到治療,這就突顯出對(duì)GDM早期篩查的重要性,通過(guò)對(duì) GDM患者的代謝組進(jìn)行更詳細(xì)的評(píng)估,以及多變量預(yù)測(cè)模型中的臨床參數(shù),可以對(duì)GDM風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行早期判斷,以便及時(shí)采取有效干預(yù)措施。

3 氨基酸譜作為GDM早期篩查診斷標(biāo)志物進(jìn)展

研究表明,在與代謝和氧化應(yīng)激有關(guān)的情況下,血漿氨基酸通常會(huì)出現(xiàn)紊亂。 由于循環(huán)自由基增加和(或)抗氧化機(jī)制受到干擾,病理性妊娠(包括 GDM 妊娠)與氧化應(yīng)激增加有關(guān)。因此,對(duì)GDM 患者中氨基酸譜的研究可以揭示該病的潛在原因。Scholtens DM等[10]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),GDM 患者在早期多種有機(jī)酸和氨基酸等發(fā)生了顯著變化,其中丙氨酸、纈氨酸和絲氨酸水平顯著升高。目前,這些氨基酸在 GDM 病理生理學(xué)中的意義尚不清楚,但有文獻(xiàn)報(bào)道[11]丙氨酸可能通過(guò)改變細(xì)胞中的能量代謝來(lái)暫時(shí)降低葡萄糖水平。在 T2DM 的大型隊(duì)列研究中,包括酪氨酸和苯丙氨酸在內(nèi)的芳香族氨基酸(AAA)已被證明顯著增加[12]。然而,AAAs 和 GDM 發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系可能更加微妙。Butte NF等[13]發(fā)現(xiàn)母體血漿中的空腹和餐后AAA 在妊娠32～36周時(shí)升高。但是,Pappa KI等[14]的一項(xiàng)研究形成對(duì)比,該研究報(bào)告25名GDM女性在妊娠 30～33周時(shí)AAA含量沒(méi)有變化。其他研究同樣發(fā)現(xiàn),在妊娠30～39周或37～41周時(shí),母體血漿中特定的苯丙氨酸水平?jīng)]有變化[15]。這些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)是出乎意料的,因?yàn)锳AA(酪氨酸和苯丙氨酸)在胰島素抵抗異常能量代謝中的作用已得到充分證實(shí)[16]。GDM中酮體水平升高會(huì)抑制蛋白質(zhì)水解并減少骨骼肌中 BCAA 和生酮氨基酸的氧化,導(dǎo)致它們從骨骼肌中釋放出來(lái),并在肝臟中分解代謝。調(diào)查 GDM、T2DM 和非糖尿病妊娠中氨基酸譜的研究表明[17],GDM 女性的血漿精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸水平較高。精氨酸在 GDM 中的重要性可能源于腺苷/L-精氨酸/一氧化氮(ALANO)通路的失調(diào),由于內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取減少,導(dǎo)致細(xì)胞外腺苷的積累,這可能是 GDM 中血管內(nèi)皮功能障礙的潛在機(jī)制[18-19]。

4 脂質(zhì)作為GDM早期篩查診斷標(biāo)志物進(jìn)展

研究已證實(shí)[20],血脂異常與葡萄糖耐量和肥胖相關(guān)的胰島素抵抗有關(guān)。因此,分析脂質(zhì)及其在 GDM 中的作用有助于了解這種情況的病理生理學(xué)。然而,與更廣泛的代謝組學(xué)研究相比,GDM 中的脂質(zhì)組學(xué)研究相對(duì)較少。本小節(jié)旨在強(qiáng)調(diào)最近在 GDM 中的脂質(zhì)組學(xué)研究和需要考慮的潛在脂質(zhì)生物標(biāo)志物,以及如何提高對(duì) GDM 病因的理解。Rahman ML等[21]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中長(zhǎng)碳鏈甘油脂與 GDM 呈正相關(guān),而長(zhǎng)碳鏈膽固醇酯呈負(fù)相關(guān),這一發(fā)現(xiàn)先前已被報(bào)道[22]。這種關(guān)系在很大程度上取決于妊娠周數(shù),因此,根據(jù)妊娠階段的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)可能是確定 GDM 風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。此外,還有Anderson SG等[23]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn) FFA、磷脂酰膽堿(PC)和溶血磷脂酰膽堿(LPC)與發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)有很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系,表明這些脂質(zhì),尤其是 PC,可能會(huì)導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)機(jī)制的中斷,從而誘發(fā)GDM。Lu L等[24]的研究表明,在確定的 13 種不同脂質(zhì)種類(lèi)中,10種與葡萄糖耐量受損有顯著關(guān)聯(lián),其中研究人員發(fā)現(xiàn)TG(50∶1)、PC(32∶1)與GDM的發(fā)生呈顯著正相關(guān)關(guān)系,這表明特定的妊娠中期血脂可以預(yù)測(cè) GDM,而與母親年齡和體重狀況無(wú)關(guān)。

綜上所述,許多研究通過(guò)將臨床生物標(biāo)志物與多變量模型相結(jié)合來(lái)預(yù)測(cè) GDM 的可能性。雖然許多不同的代謝途徑已被證明在 GDM 中發(fā)生紊亂,但對(duì)該病的病因仍然知之甚少,并且目前仍沒(méi)有單一的生物標(biāo)志物顯示出臨床的實(shí)用性。還需對(duì)未來(lái)研究 GDM發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵途徑包括氨基酸代謝、碳水化合物代謝、嘌呤和脂質(zhì)等進(jìn)行研究。雖然代謝組學(xué)為 GDM 的發(fā)病機(jī)制和病因?qū)W提供了一些獨(dú)特的見(jiàn)解,但在該技術(shù)能夠滿(mǎn)足臨床應(yīng)用的必要閾值之前,還需要進(jìn)一步的研究。