王秀春 綜述,肖 賀 審校

(泰安市中醫(yī)醫(yī)院腦病科,山東 泰安 271000)

卒中是全球發(fā)病率和病死率比較高的主要疾病之一。近年來,隨著溶栓和血管內(nèi)治療等不斷改進(jìn)的治療方案的出現(xiàn),急性缺血性腦卒中(AIS)的治療取得了里程碑式的進(jìn)步。AIS的主要原因是血栓形成,其中動脈粥樣硬化血栓形成最為常見,而血小板聚集是動脈粥樣硬化血栓形成重要環(huán)節(jié),因此,抗血小板聚集治療是缺血性卒中治療中的重中之重,阿司匹林和氯吡格雷作為最為常用的抗血小板藥,主要通過作用于血小板聚集的上游通路發(fā)揮作用,起效較慢。此外,阿司匹林因?qū)哂形葛つけＷo(hù)作用的cox-1 的抑制而產(chǎn)生胃腸道反應(yīng),氯吡格雷又因基因多態(tài)性等原因出現(xiàn)藥物抵抗,不能達(dá)到預(yù)期預(yù)防血栓功效。替羅非班作用于血小板聚集的最后環(huán)節(jié),直接通過與GPⅡb/Ⅱa受體的結(jié)合而發(fā)揮快速抑制血小板的聚集的作用[1]。相較于傳統(tǒng)的阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥,替羅非班具有快速起效、代謝速度快及可逆性的優(yōu)勢,目前在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用較為廣泛。近年來,替羅非班在AIS、血管內(nèi)治療的應(yīng)用,也得到了越來越多的數(shù)據(jù)支持。有關(guān)規(guī)范、合理應(yīng)用替羅非班的臨床專家共識也陸續(xù)出臺。然而,替羅非班在 AIS中的應(yīng)用仍屬于超說明書用藥,本文綜合近5年來國內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn)資料,對替羅非班在AIS中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 替羅非班的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1替羅非班在輕型卒中和中高危短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)中的應(yīng)用 無論是AIS或者中高危風(fēng)險(xiǎn)的TIA,早期的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均相對較高[2],往往需強(qiáng)化緊急干預(yù),POINT和CHANCE研究提出了氯吡格雷+阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板聚集的治療方法,臨床獲益良多。多項(xiàng)替羅非班在輕型卒中應(yīng)用的研究顯示[3-6],替羅非班組在最初24 h內(nèi)NIHSS評分下降程度明顯優(yōu)于雙抗治療組,這可能得益于替羅非班比較快的起效時間,尤其針對來這種源于動脈粥樣硬化的不穩(wěn)定斑塊,或是附壁血栓脫落產(chǎn)生的微栓子,較快的抑制抗血小板聚集,減輕甚至阻止了血栓形成有關(guān)。

1.2替羅非班聯(lián)合靜脈溶栓治療 靜脈溶栓是目前急性缺血性卒中治療中最有效的治療辦法之一,重組組織纖溶酶原激活劑(r-tPA)和尿激酶作為2種常用的靜脈溶栓藥物,這2種藥物均需要嚴(yán)格把握溶栓時間窗,此外,即使經(jīng)溶栓治療再通的血管中仍有約14%的概率發(fā)生再閉塞[7]。關(guān)于靜脈溶栓后血管再閉塞的原因,主要與原位血栓形成、殘余栓子的高致栓性及纖溶亢進(jìn)后血小板再度激活所致溶栓局部的高凝狀態(tài)有關(guān)。關(guān)于靜脈溶栓后抗血小板藥物的給藥時間,盡量減少可能的癥狀性出血轉(zhuǎn)化(SICH),目前國內(nèi)外的指南均推薦在溶栓24 h后給予阿司匹林。魯明[8]研究發(fā)現(xiàn),溶栓后早期使用阿司匹林,并不能改善患者的長期預(yù)后,且會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。由于ARTIS 試驗(yàn)中未做病情嚴(yán)重程度分層,且阿司匹林(300 mg)應(yīng)用劑量偏高,用藥前也未復(fù)查顱腦CT除外已經(jīng)發(fā)生的自發(fā)性腦出血(SICH),所以不能全然否定靜脈溶栓后早期抗血小板治療的安全性和獲益。2019年宣武醫(yī)院腦血管病研究團(tuán)隊(duì)在國際上首次證實(shí),低劑量替羅非班可顯著改善靜脈溶栓后24 h內(nèi)的癥狀波動,在不增加出血等不良時間的同時,顯著改善患者的整體臨床預(yù)后,且替羅非班的效果與用藥時間密切相關(guān)。 有研究顯示,在各自的研究中均證實(shí)了靜脈溶栓后序貫替羅非班良好的安全性和有效性,相較于阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷的雙抗治療,靜脈溶栓序貫替羅非班治療可改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度,提高生活質(zhì)量,改善預(yù)后[9-11]。以上研究均表明,早期使用替羅非班可以在不增加SICH概率的基礎(chǔ)上改善患者預(yù)后。這可能與靜脈溶栓后血栓溶解,同時血小板被激活,在血管腔狹窄部位和內(nèi)膜損失部位聚集再次形成血栓,導(dǎo)致血管閉塞,最終致癥狀加重有關(guān)。而替羅非班與溶栓藥物的聯(lián)合應(yīng)用通過防止血栓溶解后動脈再閉塞和血小板聚集,增加了血栓溶解效果,改善微血管開放性,從而保持血流暢通。

1.3替羅非班在超溶栓時間窗急性缺血性卒中的應(yīng)用 缺血性卒中主要?dú)w因于低灌注和栓塞這2種生理病理機(jī)制,很多急性缺血性卒中通常是兩者相互聯(lián)系。動脈到動脈的栓塞是微血管閉塞的常見原因,因灌注不足導(dǎo)致栓子清除受損,最終血栓形成。替羅非班直接與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合,作用于血小板聚集的最后通路,快速阻斷血小板聚集來預(yù)防正在發(fā)生的微血栓形成,減少潛在的微栓塞,從而改善微循環(huán)。有研究顯示,在替羅非班對超溶栓時間窗ASI的療效和安全性研究中發(fā)現(xiàn),替羅非班組在治療早期可有效改善患者神經(jīng)功能缺損程度,且不增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)[12-15]。

1.4替羅非班在進(jìn)展性卒中(PIS)中的應(yīng)用 通常將在癥狀發(fā)作前72 h或96 h內(nèi)NIHSS評分至少惡化4分的腦卒中定義為進(jìn)展性卒中,導(dǎo)致進(jìn)展性卒中神經(jīng)功能惡化的病理機(jī)制包括顱內(nèi)穿通動脈粥樣硬化、側(cè)支循環(huán)建立不全、栓子逃逸所致的遠(yuǎn)端栓塞及出血轉(zhuǎn)化,從發(fā)病機(jī)制來看,大動脈粥樣硬化和小動脈疾病亞型的患者更易發(fā)展成進(jìn)展性卒中。替羅非班作用于血小板聚集通路的最后環(huán)節(jié),可干擾動脈粥樣硬化血栓形成的觸發(fā)過程而發(fā)揮抗血小板聚集作用,加之起效快可以早期挽救瀕危缺血腦組織,改善神經(jīng)功能預(yù)后。針對小動脈閉塞型的進(jìn)展性卒中的治療,2020 年一項(xiàng)國內(nèi)的專家共識中給出建議,即首劑0.4 μg/(kg·30 min),后以0.1 μg/(kg·min)維持24 h[16],可改善患者神經(jīng)功能缺損程度。

有研究顯示,在替羅非班應(yīng)用于PIS的研究中發(fā)現(xiàn),替羅非班組相較于阿司匹林+氯吡格雷的雙抗治療組,在治療后的24 h、3 d、7 d,替羅非班組的NIHSS評分較治療前顯著降低,預(yù)后良好,且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[17-20]。鑒于試驗(yàn)設(shè)計(jì)固有的局限性,臨床癥狀波動及卒中亞型發(fā)病機(jī)制的不同均可能導(dǎo)致結(jié)果有偏差,目前的發(fā)現(xiàn)為未來的隨機(jī)對照試驗(yàn)僅能提供一定的理論和倫理基礎(chǔ)。

1.5替羅非班在血管內(nèi)介入治療中的應(yīng)用 DAWN和DEFUSE3均致力于研究超過6 h機(jī)械取栓的有效性和安全性,結(jié)果表明,發(fā)病在6～16 h Mismatch陽性的患者,取栓+藥物治療組90 d神經(jīng)功能恢復(fù)要優(yōu)于單純藥物治療組,雖然取栓組癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)稍高于藥物組,但兩者差異并不顯著,總體死亡率取栓組稍低,再通率取栓組高于藥物組。機(jī)械取栓是大血管閉塞導(dǎo)致的急性缺血性卒中超早期比較有效的治療措施[21],然而機(jī)械取栓術(shù)后的血管再閉塞率高達(dá)13%[22],原因可能與術(shù)中機(jī)械操作導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集增多,殘留血栓碎片引起的高致栓性以及遠(yuǎn)端血管閉塞所致的梗死區(qū)域側(cè)支循環(huán)代償不足[23-25]等密切相關(guān)。因此,如何預(yù)防和避免血管再閉塞仍是目前研究的熱點(diǎn)之一。當(dāng)機(jī)械取栓術(shù)不能成功實(shí)現(xiàn)血管再通時,往往需要支架植入等血管成形術(shù)作為緊急補(bǔ)救性治療,即便如此,在急診血管成形術(shù)后仍有高達(dá)約 13%血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)[26]。血管內(nèi)手術(shù)期間血管內(nèi)皮損傷誘導(dǎo)的內(nèi)源性凝血酶和減弱的順行血流可能協(xié)同增強(qiáng)血小板活性,導(dǎo)致最初再通的動脈再閉塞。替羅非班對血小板聚集和血栓形成在5 min產(chǎn)生劑量依賴性的阻斷作用,大約50%在停藥4 h后恢復(fù),替羅非班正是通過直接作用于血栓形成的最終通路而快速發(fā)揮抗血小板聚集的作用。研究發(fā)現(xiàn),靜脈預(yù)防性應(yīng)用替羅非班可降低動脈支架置入術(shù)后靶血管早期再狹窄或閉塞的風(fēng)險(xiǎn),且不會增加圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡率[27-28]。有研究顯示,在各自的研究中證實(shí)了替羅非班在血管介入治療中的有效性和安全性。尤其替羅非班這種超選擇性動脈內(nèi)輸注的給藥方式,一方面減少了替羅非班的應(yīng)用劑量[29-31],一方面增加了梗死部位周圍的血藥濃度,降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),給血運(yùn)重建困難的患者提供了新的臨床思路[32]。

目前國內(nèi)的專家共識指出,對于實(shí)行血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者,可考慮術(shù)中動脈內(nèi)給予小劑量替羅非班(0.25～0.50 mg,以1 mL/min速度輸注),隨后以0.20～0.25 mg/h靜脈滴注12～24 h。對于急診介入取栓后反復(fù)閉塞的患者,可以動脈給予負(fù)荷劑量30 min內(nèi) 0.4 μg/(kg·min),總劑量不超過 1 mg;隨后以0.1 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入24～48 h[33]。

2 替羅非班在用藥過程中的不良反應(yīng)

替羅非班在體內(nèi)主要通過尿路及膽道系統(tǒng)排泄,腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量以規(guī)避替羅非班因半衰期延長帶來的高出血風(fēng)險(xiǎn)。目前發(fā)現(xiàn)替羅非班的主要不良反應(yīng)是出血和血小板減少癥。臨床研究發(fā)現(xiàn),替羅非班應(yīng)用于心肌梗死患者預(yù)防冠狀動脈再閉塞的治療過程中,出現(xiàn)了極重度血小板減少的不良反應(yīng)[34]。然而替羅非班導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率相對較低,僅有 0.5%～5.6%。替羅非班在腦卒中的應(yīng)用研究中,任翠玲曾報(bào)道了1例應(yīng)用替羅非班1 h后出現(xiàn)極重度血小板減少的案例[35-36]。王麗等[37]在對10 000例應(yīng)用替羅非班的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),少數(shù)患者出現(xiàn)血小板減少的時間與出現(xiàn)PLT最低值的時間一致,極重度TIT發(fā)生率極低,起病急,可導(dǎo)致致命性出血事件,部分患者可無臨床癥狀。

替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少被認(rèn)為是藥物介導(dǎo)的免疫性血小板減少癥的一種,屬于一種自發(fā)性免疫介導(dǎo)反應(yīng),可能的發(fā)病機(jī)制是GPⅡb/Ⅲa受體在與替羅非班結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變,形成新的抗原決定簇,與血液原有的或自發(fā)形成的抗血小板抗體相結(jié)合,進(jìn)而被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)或肝臟識別和清除[38]。此外,有些患者自身存在GPⅡb/Ⅲa抗體,這種抗體能同時識別并結(jié)合GPⅡb/Ⅲa-替羅非班復(fù)合物上的多個抗原表位結(jié)合位點(diǎn),使得血小板短時間內(nèi)大量被清除,從而導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少。

3 小 結(jié)

替羅非班通過與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合而快速發(fā)揮抗血小板聚集的作用,因其直接作用于血小板聚集的最終通絡(luò),具有起效快速、代謝快及可逆的優(yōu)點(diǎn)。目前小劑量替羅非班在急性缺血性卒中中的應(yīng)用的安全性和有效性都得到了證實(shí),尤其為進(jìn)展性卒中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)卒中及血管介入的治療開辟了更光明的前景,未來的研究中希望得到科學(xué)的大樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。鑒于應(yīng)用替羅非班最大的不良反應(yīng)是出血風(fēng)險(xiǎn),臨床上替羅非班的應(yīng)用應(yīng)評估出血風(fēng)險(xiǎn),密切監(jiān)測血小板功能。