夏傲（Xia Ao），李夢娟（Li Mengjuan），劉靜遠（Liu Jingyuan），丁冰潔（Ding Bingjie），周東民（Zhou Dongmin），宋雪雯（Song Xuewen），張文林（Zhang Wenlin），劉柳（Liu Liu），周虎（Zhou Hu）*

1.鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院血液科，鄭州 450008；

2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院血液內科，鄭州 450052；

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血小板計數(shù)減少為主要特點，臨床表現(xiàn)多樣，無癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴重內臟出血、致命性顱內出血均可發(fā)生［1］，其中顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH）是ITP 患者的嚴重致命并發(fā)癥。有研究表明，在成人ITP患者中，ICH的發(fā)生率約1.5%，在兒童ITP患者中，ICH 的發(fā)生率約為0.5%［2-3］。我們總結了本中心15 例ITP 伴ICH 患者的臨床特點和預后，進行回顧性分析，希望能為此類患者的治療提供經(jīng)驗。

1 方法

1.1 資料收集

查找2016 年07 月至2022 年09 月到我中心的ITP 患者病例資料。入組標準：患者明確診斷為原發(fā)性ITP；ICH 發(fā)生前ITP 的診斷已明確；年齡大于12 歲；有聯(lián)系方式且能收集到預后資料。排除標準：繼發(fā)性ITP；以ICH 為ITP 首發(fā)癥狀；無ICH 影像學資料；兒童患者；無法聯(lián)系的患者。對符合條件的患者進行電話隨訪收集患者臨床特點和預后資料，對行顱腦手術以及死亡的病例單獨進行出血量評估。所有入組患者均簽署知情同意書。本研究已通過鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院倫理審查（倫理號：2022-204）。

1.2 患者評分

我們采用成人原發(fā)免疫性血小板減少診斷與治療中國指南（2020年版）中的評分表對患者出血癥狀進行評分［1］。腦出血后神經(jīng)功能預后采用mRS 評分。0 分：完全無癥狀；1 分：盡管有癥狀，但無明顯殘疾，能完成所有經(jīng)常從事的工作和活動；2分：輕度殘障，不能完成所有的工作和活動，但可以處理個人事務不需要他人幫助；3 分：中度殘障，需要別人幫助，到行走不需要幫助；4 分：重度殘疾，離開他人幫助不能行走，不能照顧自己的需要；5 分：嚴重殘疾，臥床不起，大小便失禁，需要持續(xù)護理；6分：死亡［4］。

2 結果

2.1 患者發(fā)生ICH時的資料

我中心共收治1 409例ITP病人，其中有15例符合條件的ICH 患者，ICH 發(fā)生率為1.1%。15 例患者中，男性5 例，女性10 例；ICH 發(fā)生時年齡在16 歲到73 歲之間，年齡中位數(shù)為43 歲；14 例患者為腦實質出血，1例為硬膜下出血。8例患者以頭痛為首發(fā)癥狀，其中2 例伴有惡心、嘔吐；1 例患者只有惡心、嘔吐癥狀；4 例患者首先出現(xiàn)意識障礙；2 例患者以一側肌力下降為主要表現(xiàn)。預后評分在0～6 分之間。所有患者均為自發(fā)性出血，發(fā)生ICH 之前均無頭顱外傷史。3 例患者發(fā)生ICH 時是新診斷ITP、2 例為持續(xù)性ITP、10 例為慢性ITP。有2 例患者ICH 時血小板值不詳，1 例患者ICH 時血小板83×109/L，其余12 例患者顱內出血ICH 時血小板值均＜20×109/L，其中11 例＜10×109/L。這15 例患者在本次ICH 發(fā)生前，都曾有過血小板＜5×109/L 的病史。ICH 發(fā)生前患者的出血評分，9 例≥5 分，6 例＜5 分，所有患者在ICH前用過激素+免疫球蛋白/激素+TPO/激素+免疫球蛋白+TPO方案。

2.2 患者發(fā)生ICH后的資料

ICH 發(fā)生后，12 例采取藥物治療，3 例采取顱腦手術治療，其中存活10例，死亡5例。死亡都發(fā)生在ICH 1 周內，其中4 例患者死亡時血小板＜10×109/L。存活的10 例患者中，6 例為腦實質出血且在ICH 時血小板＜10×109/L，這6例患者均在ICH發(fā)生后5 d內甚至出血當天血小板值升至＞15×109/L，治療方法包括大劑量激素、免疫球蛋白應用、脾臟切除術及輸血小板。存活病例目前隨訪的最短時間是3 個月，最長時間為7年。死亡及顱腦手術患者腦出血都為腦實質出血，出血量在13～80 mL之間。所有ICH患者病例資料見表1，顱腦手術及死亡患者腦出血量評估見表2。

表1 患者病例資料

表2 腦出血量評估表

3 討論

ITP 患者的出血癥狀以皮膚黏膜出血為主，ICH發(fā)生率低，但后果嚴重，尤其致命性ICH和遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的ICH，嚴重影響患者的生存和生活質量。Tsuda H 等［5］進行的一項系統(tǒng)性回顧研究中，包含169例原發(fā)性ITP住院患者，其中發(fā)生危及生命的出血中一半為ICH。目前關于ITP 合并ICH 的研究不多，我們總結了本中心的經(jīng)驗，希望能對臨床的診療提供借鑒價值。

ITP 患者發(fā)生ICH 后死亡率在31.2%～44%之間［6-7］。張曉輝等［6，8］的研究是目前關于ITP 患者合并ICH 的最大規(guī)模的研究，其中一項包含了27 個中心，93 例ITP 合并ICH 的病例和186 例對照病例的研究中，ITP 患者發(fā)生ICH 后30 d 死亡率為31.2%（29/93）［6］。本中心一共15 個病例，死亡5 例，死亡率為33.3%，與上述研究基本一致，這可能是由于本研究的病例與張曉輝等的研究患者年齡分層相近。

多變量回歸分析表明，確診ITP 時血小板計數(shù)≤15×109/L 是60 歲以下成人ITP 患者發(fā)生ICH 的獨立危險因素［6］。ITP 發(fā)生ICH 的患者中，血小板計數(shù)＜20×109/L 的發(fā)生率為79.6%，血小板計數(shù)＜10×109/L的發(fā)生率為71%［6］。當血小板計數(shù)＞30×109/L 時，嚴重出血不常見［2，9］。我們的病例中，ICH 時血小板數(shù)值明確的有13例，12例患者發(fā)生ICH 時血小板值＜20×109/L，其中11 例發(fā)生ICH 時血小板＜10×109/L，與既往研究基本一致。此外，在我們的病例中，發(fā)生ICH 的患者既往都有過血小板最低值＜5×109/L，既往血小板最低值可能是ITP 患者發(fā)生ICH 的一個預測因素，血小板最低值＞5×109/L 的患者發(fā)生ICH的風險可能偏低，但既往并無研究列入此變量，這方面尚需進一步研究。

張曉輝等［8］進行的關于ITP 患者死亡危險因素的多中心研究認為，ICH 時血小板≤10×109/L 和腦實質出血是患者30 d 死亡的獨立預測因素。臨床中，ITP 患者的腦出血大部分為腦實質出血，預后也是因人而異的。我們的病例中，腦實質出血且出血時血小板＜10×109/L的病人有10例，6例是存活的，4例死亡，說明決定患者生存率的除了腦實質出血和ICH發(fā)生時血小板值，還有其他因素。

我們分析這10例腦實質出血時血小板＜10×109/L的患者，發(fā)現(xiàn)存活的6 例患者在ICH 發(fā)生后5 d 內，甚至發(fā)生ICH 當天血小板升至＞15×109/L，采取的緊急治療措施包括大劑量激素沖擊。免疫球蛋白應用、輸血小板及脾臟切除術。死亡的4 例患者死亡時血小板仍＜10×109/L，這說明ITP 患者發(fā)生ICH 后采取積極方法使血小板迅速上升可能是挽救病人生命的一種手段。

此外，在非ITP 人群中，ICH 血腫容積和部位是決定ICH患者預后的關鍵因素［10-14］。幕上腦實質血腫容積30～60 mL患者30 d病死率為44%～74%，＞60 mL患者為91%；幕下橋腦血腫容積≥5 mL 患者30 d 病死率100%；小腦血腫容積＞15 mL 患者病死率為81%［15］。而血腫擴大也會增加ICH 患者的死亡率，ICH 血腫每增加1 mL，死亡或致殘率將增加5%［16］。因我中心有一部分患者無ICH 發(fā)生時的影像資料，我們只對行顱腦手術以及死亡的病例評估了ICH血腫容積。我們的5 例死亡病例中，1 例顳葉出血80 mL；1 例小腦出血18 mL，即使未合并血小板減少，死亡風險也是非常高的；1例小腦出血13 mL，雖然不到15 mL，但出血量大，死亡風險也是非常高；1 例多發(fā)幕上腦實質出血，共20 mL，ICH 發(fā)生時血小板為1×109/L，ICH 當天即死亡，考慮為血腫增大引起；1 例患者ICH 時血小板數(shù)值為83×109/L，該患者無基礎疾病，ICH 行顱腦手術后患者意識短暫好轉，后意識狀態(tài)再次變差，行頭顱CT 提示出現(xiàn)對側腦實質出血，兩天后復查頭顱CT時該部位血腫增大，患者很快死亡，未行尸檢，不能除外該患者有腦動靜脈畸形導致出血死亡的可能。在ITP 人群中，ICH 血腫容積和部位也是決定ICH 患者預后的關鍵因素。

ITP 患者發(fā)生ICH 后因血小板水平問題行顱腦手術的并不多。2009 年一項針對兒童ITP 合并ICH的研究中，14 例患者進行了顱腦手術，2 個完全康復［17］。中國腦出血診治指南指出ICH 患者出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化或腦干受壓的小腦出血者，應盡快手術清除血腫；對于腦葉出血超過30 mL 且距皮質表面1 cm 內的患者，可考慮標準開顱術清除幕上血腫或微創(chuàng)手術清除血腫［18］。

我們的患者中，3 例腦實質出血行顱腦手術，2 例死亡，1 例存活。死亡患者中1 例為小腦出血，手術時血小板為7×109/L，經(jīng)長期治療血小板難以提升，但因患者神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化，出現(xiàn)腦疝，有手術指征，與患者家屬溝通后緊急行手術，小腦血腫容積＞15 mL 患者病死率為81%［15］，該患者小腦血腫容積18 mL，雖經(jīng)積極手術治療，患者最終還是死亡，考慮與患者腦出血量過大及血小板過低有關。1 例死亡病例前文有描述，不能除外腦動靜脈畸形導致出血死亡的可能。1 例存活患者為右側頂顳葉出血，出血量44 mL，即使患者未合并血小板減少，死亡率也是極高的。雖然ITP 患者進行神經(jīng)外科大手術需要血小板≥100×109/L［1］，因患者病情危重，有手術指征，與患者家屬溝通后緊急行血腫清除術，手術時血小板為40×109/L，術后5 個月回訪，mRS 評分為1分，神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復良好。說明在ITP病人合并ICH 在危及生命的情況時，是可以考慮顱腦手術的，但手術的適應證及術前血小板補充到什么水平仍需更多的病例來確定。

我們的患者中，死亡的5 例都在腦出血ICH 發(fā)生1 周內死亡，存活的10 例患者目前隨訪時間最短三個月，最長七年，9 例mRS 評分≤1，只有1 例有過再次ICH，其余都未再出現(xiàn)ICH。對于ITP 合并ICH的患者，渡過ICH急性期，部分患者是可以長期生存并獲得良好的生活質量。加強患者管理，也可以避免再次發(fā)生ICH。由于我們的病例數(shù)不多，尚需更多的臨床病例來觀察患者的預后。但是ICH 是ITP最嚴重的出血并發(fā)癥，可供血液科醫(yī)生參考。

4 結論

我們通過對本中心15例ITP合并ICH患者的回顧性分析表明，雖然ITP 是一個良性病，但合并ICH時致殘率和致死率高，對于ICH高?；颊?，應該積極進行對癥及升血小板治療，盡量減少ICH 的發(fā)生。決定ICH 患者死亡率的，除了ICH 時血小板值較低外，還有血小板是否能迅速上升、ICH 的具體部位和血腫容積。在ICH 時血小板低的病人，迅速提升血小板數(shù)值可以有效避免患者死亡。在危及生命的情況下，與外科合作，緊急進行顱腦手術也是可行的。

作者貢獻聲明夏傲負責撰寫文章；李夢娟、劉靜遠、丁冰潔、宋雪雯負責獲取數(shù)據(jù)及協(xié)助分析數(shù)據(jù)；周虎、周東民、劉柳、張文林負責修改文章

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突