張 玲,虎義平,王慶文

神經(jīng)蛋白(Neuritin)是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子,又稱為候選可塑性相關(guān)基因15(candidate plasticity-related genes 15,CPG15),是一種低分泌蛋白,通過候選可塑性相關(guān)基因(candidate plasticity-related genes,CPG)錨定在神經(jīng)元表面,在發(fā)育和成熟的神經(jīng)元表面表達(dá)[1]。Neuritin最初是Nedivi在大鼠齒狀回中識(shí)別參與活動(dòng)依賴突觸可塑性的基因時(shí)發(fā)現(xiàn)[2]。1996年,Nedivi在篩選CPG庫中可能有助于新皮層可塑性的基因時(shí),發(fā)現(xiàn)了6個(gè)在成人視覺皮層區(qū)域?qū)獾姆磻?yīng)中被誘導(dǎo)的基因,將其中一個(gè)基因命名為CPG15[3]。1997年,Naeve等[1]對(duì)CPG15進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)其表達(dá)產(chǎn)物可調(diào)節(jié)神經(jīng)元突起的生長,將其命名為Neuritin。人類Neuritin基因位于染色體6P25.3,全長2 072堿基對(duì),表達(dá)產(chǎn)物含有142個(gè)氨基酸。N末端的27個(gè)氨基酸,作為分泌信號(hào)肽發(fā)揮作用;C末端的27個(gè)氨基酸,作為GPI發(fā)揮錨定作用,余氨基酸認(rèn)為是神經(jīng)肽的核心[1]。Neuritin表達(dá)膜結(jié)合性和可溶性兩種形式的蛋白,膜結(jié)合性Neuritin以GPI錨定在細(xì)胞質(zhì)膜上,顯示出非細(xì)胞自主功能[4]。Fujino等[5]報(bào)道在人和小鼠中均發(fā)現(xiàn)了Neuritin 2。Neuritin 2和Neuritin具有相似的基因序列及相似的時(shí)空表達(dá)模式。由這些基因編碼的兩種異構(gòu)體(Neuritin 和Neuritin 2)可形成異源二聚體。Neuritin和Neuritin2存在差異表達(dá),其中Neuritin mRNA在腦和肝臟中含量最多, Neuritin 2 mRNA在眼和腦中含量最多。由于Neuritin 2的發(fā)現(xiàn),一些研究人員將該基因編碼的蛋白質(zhì)稱為Neuritin 2。目前,Neuritin 2的功能和調(diào)節(jié)是否與Neuritin不同,有待進(jìn)一步研究[5]。Neuritin在神經(jīng)系統(tǒng)之外的多種組織中表達(dá)。相關(guān)研究使用克隆技術(shù)多組織基因板對(duì)16個(gè)正常成人組織Neuritin的表達(dá)進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示,Neuritin mRNA在人的大腦組織中高表達(dá),與人大腦組織中高表達(dá)的Neuritin mRNA水平相比,人的肝臟、心臟、肺、骨骼肌、胸腺、胰腺、胎盤組織中的Neuritin mRNA表達(dá)較高;在小腸、脾臟、睪丸、卵巢組織中的Neuritin mRNA表達(dá)較低,而在腎臟、結(jié)腸、前列腺及白細(xì)胞中未檢測(cè)到Neuritin mRNA表達(dá)[6]?，F(xiàn)綜述Neuritin相關(guān)信號(hào)通路及其在神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、免疫調(diào)節(jié)方面的作用。

1 與Neuritin調(diào)節(jié)相關(guān)的信號(hào)通路及受體

Neuritin是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)素,可調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性和神經(jīng)元存活。近年來發(fā)現(xiàn)其在腫瘤發(fā)生和免疫調(diào)節(jié)等發(fā)揮一定作用,闡明其下游分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)Neuritin在神經(jīng)、腫瘤、免疫等疾病中的潛在治療應(yīng)用具有重要意義。Fujino等[7]研究突觸活動(dòng)導(dǎo)致Neuritin轉(zhuǎn)錄激活的途徑中發(fā)現(xiàn),Neuritin是一個(gè)由多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、啟動(dòng)子元件和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的即刻早期基因(immediate-early gene,IEG),與突觸可塑性密切相關(guān)。腦缺血后星形膠質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)元特異性蛋白Neuritin的表達(dá)顯著增加,Neuritin以可溶性形式從受缺血刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞中分泌,可能通過黏附在神經(jīng)元表面,促進(jìn)神經(jīng)元突起生長的保護(hù)和恢復(fù)。星形膠質(zhì)細(xì)胞中Neuritin表達(dá)上調(diào)可能通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase,PI3K)和上游的酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TrkA)信號(hào)通路及環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化激活。星形細(xì)胞分泌的Neuritin蛋白可能與神經(jīng)元中的腦特異性血管生成抑制因子1相關(guān)蛋白2(brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2,BAIAP2)和富含亮氨酸的重復(fù)序列和含纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域的蛋白2(leucine-rich repeat and fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 2,LRFN2)相互作用,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào),調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞下游基因如GTP酶激活蛋白20(GTPase-activating proteins 20,GAP20)、GTP酶激活蛋白22(GTPase-activating proteins 22,GAP22)、GTP酶激活蛋白29(GTPase-activating proteins 29,GAP29)和E1A結(jié)合蛋白p400(E1A binding protein p400,EP400)表達(dá),從而促進(jìn)神經(jīng)元突起生長和抑制神經(jīng)元損傷[8]。大鼠小腦顆粒神經(jīng)元暴露于Neuritin后,可誘導(dǎo)蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)磷酸化,促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育,其機(jī)制可能與激活胰島素受體信號(hào)通路有關(guān)[9]。

Zhang等[10]研究顯示,糖尿病小鼠海馬內(nèi)Neuritin高表達(dá),抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞系U-118MG中的Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信號(hào)通路,從而抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生并改善糖尿病認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)元損傷和突觸可塑性。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-type glutamate receptor,NMDAR)激活,參與突觸強(qiáng)化和建立新突觸所需的多種細(xì)胞途徑[11-12],最終通過表達(dá)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異惡唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-type glutamate receptor,AMPAR)突觸插入實(shí)現(xiàn)[13-14]。Cantallops等[15]對(duì)非洲爪蟾視頂蓋神經(jīng)元的全細(xì)胞記錄表明,突觸后過表達(dá)Neuritin可促進(jìn)突觸前視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突投射的樹狀化,通過募集突觸功能性AMPA受體促進(jìn)視網(wǎng)膜頂蓋突觸成熟,并維持已建立的突觸,缺少GPI錨的Neuritin表達(dá)未促進(jìn)軸突喬木的生長。表明Neuritin通過NMDA型谷氨酸受體、AMPA型谷氨酸受體促進(jìn)突觸成熟。相關(guān)研究顯示,Neuritin對(duì)突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95,PSD95)的招募是通過與AMPA受體的相互作用實(shí)現(xiàn)的,Neuritin通過AMPA受體募集PSD95促進(jìn)興奮性突觸的穩(wěn)定和成熟,PSD95的招募反之又促進(jìn)AMPA受體的進(jìn)一步插入,產(chǎn)生結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且功能成熟的突觸。與其他分泌的細(xì)胞外突觸介質(zhì)分子不同,Neuritin以膜結(jié)合形式發(fā)揮作用,GPI膜錨定使其能與AMPA受體相互作用[16]。

Neuritin除了在神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤中發(fā)揮作用外,也參與了血管生成。有研究表明,隨著Neuritin表達(dá)量增加,星形細(xì)胞瘤微血管密度增加[17]。有研究顯示,缺氧情況下,Neuritin蛋白在上皮細(xì)胞中過表達(dá)[18]。Notch信號(hào)通路在血管形成的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,參與血管形成的多個(gè)步驟[19]。小鼠基因靶向研究表明,Notch1是發(fā)育性血管生成過程中發(fā)揮主要功能的Notch受體[20]。δ樣4(delta-like 4,DLL4)是第一個(gè)在小鼠發(fā)育過程中被表達(dá)的Notch配體[21]。Zhang等[22]研究顯示,Neuritin與Notch1信號(hào)通路密切相關(guān),且為負(fù)調(diào)控因子,Neuritin可與Notch1信號(hào)配體的正調(diào)控因子神經(jīng)元化E3泛素蛋白連接酶1(neuralized E3 ubiquitin protein ligase 1,NEURL1)相互作用。Neuritin通過抑制NEURL1抑制Notch1信號(hào)通路,是Notch1信號(hào)通路的上游負(fù)調(diào)控因子。進(jìn)一步研究表明,Neuritin可能通過調(diào)控DLL4/Notch通路表達(dá)促進(jìn)血管生成[23],具體機(jī)制尚未明確。有研究使用酵母雙雜交篩選發(fā)現(xiàn)NEURL1通過促進(jìn)Notch配體的內(nèi)吞激活Notch信號(hào),免疫沉淀(immunoprecipitation,IP)分析確定了Neuritin和NEURL1存在相互作用,證實(shí)了Neuritin和NEURL1共同定位在SH-SY5Y細(xì)胞膜上。Neuritin顯著抑制NEURL1促進(jìn)的Notch配體Jagged1(JAG1)內(nèi)吞,進(jìn)而抑制Notch受體Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的激活,降低下游基因hairy和split-1增強(qiáng)子(hairy and enhancer of split-1,HES1)表達(dá);Neuritin抑制Notch信號(hào)的作用被NEURL1改善,表明Neuritin是NEURL1的上游和負(fù)調(diào)節(jié)因子,通過與NEURL1的相互作用抑制Notch信號(hào)[22]。重組Neuritin恢復(fù)了Notch激活引起的神經(jīng)突起回縮。上述研究證實(shí)了Neuritin是NEURL1的上游和負(fù)調(diào)節(jié)因子,抑制Notch信號(hào)可促進(jìn)神經(jīng)突起生長。這一機(jī)制將Neuritin與Notch信號(hào)聯(lián)系起來,為進(jìn)一步研究Neuritin在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)可塑性中的作用提供了有價(jià)值的線索。

MicroRNAs(miRNAs)是一種小的非編碼RNA,70%的已知miRNAs在哺乳動(dòng)物大腦中表達(dá),miRNAs參與神經(jīng)發(fā)育及存活的各方面,miRNAs失調(diào)導(dǎo)致各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。相關(guān)研究顯示,miR-204是Neuritin表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)因子,抑制Neuritin蛋白質(zhì)表達(dá),miR-204可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(cysteinyl aspartate specific proteinase 3,Caspase-3),增強(qiáng)雪旺細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性并誘導(dǎo)其凋亡;因此,miR-204的低表達(dá)可減輕對(duì)Neuritin轉(zhuǎn)錄的抑制,提高雪旺細(xì)胞的抗凋亡能力,進(jìn)而為受損神經(jīng)的修復(fù)創(chuàng)造適合的微環(huán)境[24]。有研究顯示,在氧化應(yīng)激下Neuritin表達(dá)降低,過表達(dá)Neuritin可提高抗氧化超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,降低環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX2)和氧化產(chǎn)物丙二醛(malonaldehyde,MDA)表達(dá),提示其在緩解神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激中的作用和潛在機(jī)制,結(jié)果表明,核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血紅素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1)抗氧化途徑參與了Neuritin介導(dǎo)的氧化應(yīng)激緩解[25]。Neuritin至今發(fā)現(xiàn)有二十余年,關(guān)于它的功能有大量的研究,但關(guān)于作用的信號(hào)通路及可能的受體或可能被激活的路徑較少,仍需進(jìn)一步深入研究,了解Neuritin及其在神經(jīng)退行性疾病和腫瘤等疾病中可能的治療作用。

2 Neuritin在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

Neuritin最早在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn),大量研究報(bào)道其在神經(jīng)系統(tǒng)方面發(fā)揮作用,Neuritin可抑制神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)突觸發(fā)育和成熟及神經(jīng)元遷移等。提示Neuritin可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

2.1 Neuritin抑制神經(jīng)元凋亡

Zhang等[26]研究顯示,Neuritin主要通過改善腦水腫程度、減輕血腦屏障破壞和降低神經(jīng)元凋亡,減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血病人早期腦損傷,進(jìn)而在蛛網(wǎng)膜下腔出血中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,初步探討了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)在神經(jīng)細(xì)胞凋亡通路中的作用。ERS通路是一類凋亡通路,可激活腦缺血損傷的神經(jīng)元,在神經(jīng)凋亡中發(fā)揮抑制作用。進(jìn)一步研究顯示,Neuritin抑制神經(jīng)元凋亡可能是通過ERS通路介導(dǎo)的[27],但具體的作用機(jī)制需進(jìn)一步深入研究。有研究表明,Neuritin通過減少腦損傷和水腫、抑制神經(jīng)元死亡、增加神經(jīng)元連接,改善腦出血小鼠的神經(jīng)功能缺損[28]。有研究顯示,Neuritin通過抑制特定神經(jīng)母細(xì)胞亞群中的凋亡,在哺乳動(dòng)物前腦形態(tài)發(fā)生過程中調(diào)節(jié)大腦大小和形狀[29]。有研究顯示,Neuritin通過促進(jìn)體外自噬流量減輕氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[30]。Neuritin抑制神經(jīng)元損傷后Caspase-3激活,進(jìn)而減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[31]。有研究表明,Neuritin可下調(diào)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8(cysteinyl aspartate specific proteinase 8,Caspase-8)表達(dá)水平,Caspase-8可能介導(dǎo)ESR反應(yīng)進(jìn)而抑制神經(jīng)元凋亡[32]。

2.2 Neuritin 促進(jìn)突觸發(fā)育和成熟

Neuritin通過促進(jìn)神經(jīng)突生長和突觸成熟,在神經(jīng)發(fā)育和再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Cantallops等[15]通過對(duì)非洲爪蟾視頂蓋神經(jīng)元的全細(xì)胞記錄表明,Neuritin的突觸后過表達(dá)促進(jìn)了突觸前視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突投射的樹狀化,并通過募集突觸的功能性AMPA受體促進(jìn)視網(wǎng)膜頂蓋突觸成熟,并維持已建立的突觸。研究突觸活動(dòng)導(dǎo)致Neuritin轉(zhuǎn)錄激活的途徑發(fā)現(xiàn),Neuritin是一個(gè)由多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、啟動(dòng)子元件和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的即刻早期基因(immediate-early gene,IEG),且與突觸可塑性密切相關(guān)[7]。Fujino等[33]通過Neuritin基因敲除(Neuritin KO)小鼠模型,結(jié)果顯示,Neuritin KO小鼠模型中興奮性突觸的形成和成熟延遲,提出Neurutin具有穩(wěn)定樹突棘上新生突觸的作用。突觸后致密區(qū)蛋白95(post synaptic density 95,PSD95)是一種在突觸部位聚集和穩(wěn)定谷氨酸受體的支架蛋白[34],PSD95的募集依賴于突觸活動(dòng)[35]。有研究顯示,Neuritin對(duì)PSD95的招募是通過與AMPA受體的相互作用實(shí)現(xiàn)的,Neuritin通過AMPA受體募集PSD95促進(jìn)興奮性突觸的穩(wěn)定和成熟,PSD95的招募反之又促進(jìn)AMPA受體的進(jìn)一步插入,從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、功能成熟的突觸。與其他分泌的細(xì)胞外突觸介質(zhì)分子不同,Neuritin以膜結(jié)合形式發(fā)揮作用,其GPI膜錨定使其能與AMPA受體相互作用[16]。Klussmann等[36]研究顯示,Neuritin通過增加突觸上AMPA受體數(shù)量,發(fā)揮促進(jìn)視頂蓋突觸成熟的作用。Neuritin參與腦發(fā)育過程中的突觸可塑性,這一過程依賴神經(jīng)元遷移。有研究分析Neuritin表達(dá),結(jié)果顯示,Neuritin在遷移永生化神經(jīng)元(GN11細(xì)胞)小鼠模型中高表達(dá),在非遷移神經(jīng)元小鼠模型(GT1-7細(xì)胞)中不表達(dá);當(dāng)Neuritin過表達(dá)時(shí),GN11細(xì)胞遷移增強(qiáng),當(dāng)Neuritin沉默時(shí),GN11細(xì)胞遷移減弱,證實(shí)了Neuritin可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞遷移,促進(jìn)突觸發(fā)育[37]。

2.3 Neuritin在神經(jīng)系統(tǒng)中的其他作用

糖尿病中樞神經(jīng)病變是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥,以認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)化學(xué)和結(jié)構(gòu)障礙為主,2型糖尿病病人有較高的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn),存在短期記憶和執(zhí)行功能缺陷[38]。JAK2/STAT3信號(hào)通路已成為星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性的中央調(diào)節(jié)因子,并在調(diào)節(jié)突觸可塑性、反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生和認(rèn)知功能障礙的動(dòng)物模型中發(fā)揮關(guān)鍵作用[39]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、突觸可塑性和活動(dòng),并在學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控認(rèn)為是信息和記憶形成的細(xì)胞基質(zhì)加工焦點(diǎn)[40]。星形膠質(zhì)細(xì)胞激活誘導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞增生引起海馬神經(jīng)元損傷,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[41]。有研究表明,Neuritin過表達(dá)可抑制2型糖尿病小鼠海馬內(nèi)激活的JAK2/STAT3信號(hào)通路,而JAK2/STAT3信號(hào)通路抑制U-118MG細(xì)胞內(nèi)脂多糖誘導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞增生,顯著改善認(rèn)知功能障礙、海馬神經(jīng)元損傷和突觸可塑性退化[10]。在骨髓中Neuritin過表達(dá)對(duì)2型糖尿病小鼠周圍神經(jīng)病變影響的研究發(fā)現(xiàn),骨髓中Neuritin過表達(dá)可改善高血糖,預(yù)防糖尿病周圍神經(jīng)病變,保護(hù)坐骨神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度,促進(jìn)坐骨神經(jīng)施萬細(xì)胞增殖和髓鞘再生。Neuritin在體外通過基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(stromal-derived factor-1 alpha,SDF-1α)/c-x-c趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor type 4,CXCR4)-PI3K/AKT信號(hào)通路改善骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移,進(jìn)而改善骨髓的局部神經(jīng)病變[42]。Neuritin過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為海馬中DNA修復(fù)因子聚[二磷酸腺苷(ADP)-核糖]聚合酶1的降解減少,表明海馬細(xì)胞凋亡率降低,且在短暫性全腦缺血后第一周期存活的海馬神經(jīng)元數(shù)量更多,Neuritin過表達(dá)小鼠表現(xiàn)為再生標(biāo)志物神經(jīng)絲蛋白(neurofilament protein 200,NF-200)、突觸素和生長相關(guān)蛋白-43(growth associated protein 43,GAP-43)表達(dá)增加,空間學(xué)習(xí)和記憶恢復(fù)改善,結(jié)果表明,轉(zhuǎn)基因小鼠腦缺血后神經(jīng)恢復(fù)的時(shí)間窗提前,提示Neuritin可作為改善腦缺血損傷預(yù)后的新型治療策略[43]。小鼠中Neuritin的敲除可加速視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞丟失和視網(wǎng)膜變性[44]。腺病毒相關(guān)介導(dǎo)的Neuritin過表達(dá)延遲視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡,損傷軸突再生,維持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能[45]。玻璃體內(nèi)注射重組Neuritin作為基因治療,可減輕視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡并促進(jìn)視神經(jīng)擠壓后視神經(jīng)軸突再生。有研究采用rAAV2(病毒編號(hào))介導(dǎo)的Neuritin過表達(dá)載體(AAV2-Neuritin)通過玻璃體內(nèi)注射治療視神經(jīng)擠壓,結(jié)果表明,AAV2-Neuritin主要轉(zhuǎn)染到視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中,Neuritin過表達(dá)顯著減少了視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡,促進(jìn)了視神經(jīng)再生和視覺功能恢復(fù)[46]。

3 Neuritin在腫瘤中的作用

Neuritin可在多種組織中表達(dá)。有研究通過人類癌癥轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫--癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)分析了31種人類癌癥中的Neuritin表達(dá)水平,結(jié)果表明,Neuritin在子宮內(nèi)膜癌、肺腺癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺浸潤癌、結(jié)腸腺癌、直腸腺癌、宮頸鱗狀細(xì)胞癌和宮頸腺癌、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、嫌色性腎細(xì)胞癌、腎乳頭狀腎細(xì)胞癌、低級(jí)膠質(zhì)瘤、卵巢漿液性囊腺癌中顯著上調(diào),在淋巴腫瘤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中下調(diào),對(duì)12種人類癌癥的生存分析,Neuritin 可能在抑制腫瘤生長或發(fā)育中發(fā)揮重要作用[6]。提示Neuritin可能作為這些癌癥的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。相關(guān)研究建立病人來源癌癥/病人來源癌癥異種移植(patient-derived cancer/patient-derived cancer xenograft,PDC/PDCX)模型,表明Neuritin可促進(jìn)體外和體內(nèi)腎細(xì)胞癌增殖,且Neuritin沉默下調(diào)CXCR4,CXCR4是與Neuritin共表達(dá)的基因,Neuritin與CXCR4共同在腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)中表現(xiàn)出腫瘤促進(jìn)作用,確定Neuritin是腎細(xì)胞癌的不良預(yù)后生物標(biāo)志物[47]。Yuan等[48]研究顯示,胃癌組織中Neuritin表達(dá)高于癌旁正常組織。

相關(guān)研究顯示,涉及細(xì)胞周期、DNA損傷修復(fù)(DNA damage repair,DDR)、Wnt、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)途徑的基因中存在異常的DNA甲基化[49-50]。DDR途徑維持著細(xì)胞遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定,DDR途徑缺陷時(shí),可增加細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明,PI3K-AKT-mTOR、NF-κB和Wnt通路參與了DDR[9,51]。相關(guān)研究顯示,Neuritin參與PI3K-AKT-mTOR通路[52]。有研究顯示,Neuritin抑制食管癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲、集落形成,并誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡和G1/S期停滯;Neuritin在人類食管鱗狀細(xì)胞癌中經(jīng)常發(fā)生DNA甲基化,且Neuritin的表達(dá)受啟動(dòng)子區(qū)甲基化的調(diào)節(jié),進(jìn)一步研究顯示,Neuritin甲基化激活了食管癌細(xì)胞中的PI3K-AKT-mTOR信號(hào),Neuritin甲基化是聯(lián)合PI3K和ATR抑制劑的協(xié)同致死治療的新型預(yù)后標(biāo)志[53]。

4 Neuritin與自身免疫性疾病的關(guān)系

以往Neuritin的研究多關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤等,近年來發(fā)現(xiàn)其在自身免疫性疾病中也發(fā)揮著一定的作用。自身免疫性疾病是以機(jī)體自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞過度活化,進(jìn)而產(chǎn)生大量自身抗體,通過自身免疫反應(yīng),破壞和損傷自身組織或細(xì)胞成分,引起機(jī)體多器官、多系統(tǒng)損傷為主要特征的慢性炎癥性疾病[54]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)在自身免疫性疾病中的作用已成為研究的熱點(diǎn)。相關(guān)研究認(rèn)為,當(dāng)Treg細(xì)胞異常時(shí),其不能有效抑制自身反應(yīng)性效應(yīng)T細(xì)胞,引起效應(yīng)T細(xì)胞與B細(xì)胞大量增殖或功能加強(qiáng),導(dǎo)致自身免疫性相關(guān)抗體的分泌增多或針對(duì)自身抗原的相關(guān)細(xì)胞功能增強(qiáng),最終導(dǎo)致相關(guān)器官或組織病理變化[55]。

有研究顯示,誘導(dǎo)和天然的Tregs可高表達(dá)Neuritin,Neuritin通過穩(wěn)定叉頭框蛋白P3(recombinant forkhead box P3,FOXP3)表達(dá),并促進(jìn)這些細(xì)胞的持久性維持Treg池,敲除Tregs中的Neuritin基因或抗Neuritin抗體治療可減輕Tregs依賴的結(jié)腸炎和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎的緩解[56]。有研究顯示,生發(fā)中心的濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tfr)通過分泌Neuritin可抑制B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫和IgE介導(dǎo)的過敏性反應(yīng)發(fā)展[57]。Neuritin缺乏是先前研究未認(rèn)識(shí)到的過敏性和自身免疫性疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。再次證實(shí)Neuritin在自身免疫性疾病中的作用。

5 小結(jié)與展望

Neuritin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子,可抑制神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)突觸發(fā)育和成熟及神經(jīng)元遷移等,上述作用提示Neuritin可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療靶點(diǎn)。以往對(duì)Neuritin的研究主要集中在神經(jīng)系統(tǒng),但越來越多的研究表明,Neuritin在神經(jīng)系統(tǒng)以外的某些組織中也有表達(dá)。Neuritin在多種腫瘤組織中高表達(dá),腫瘤細(xì)胞的生長依賴新生血管為其提供充分的血供及營養(yǎng)。Neuritin可增加微血管密度,促進(jìn)體內(nèi)外血管新生,是一種潛在的促進(jìn)腫瘤血管生長的因子,提示Neuritin可能作為癌癥的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。Neuritin可能在自身免疫性疾病中發(fā)揮抗炎作用,但具體的作用機(jī)制尚未明確。Neuritin的作用機(jī)制需進(jìn)一步多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),探索發(fā)現(xiàn)Neuritin更多特性,有助于開發(fā)新的臨床治療思路及手段,挖掘其在神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、自身免疫性疾病和其他疾病的診療中的潛在價(jià)值。