段厚州,趙學(xué)明

慢性硬膜下血腫(chronic subdural hematoma,CSDH)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。據(jù)報(bào)道,CSDH發(fā)病率約為10/10萬[1],65歲以上人群發(fā)病率為48/10萬[2]。CSDH發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括高齡、糖尿病、酗酒、凝血功能不全、蛛網(wǎng)膜囊腫、抗血栓藥物的使用等[3]。其中,年齡所致機(jī)體分子水平變化在CSDH發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用[4]。由于抗血栓藥物的廣泛使用,CSDH發(fā)病率呈增長趨勢(shì),預(yù)計(jì)2030年發(fā)病率將達(dá)到17/10萬[1]。

目前,無確切理論解釋CSDH的發(fā)生及發(fā)展,治療方面無相關(guān)指南指導(dǎo)臨床決策[5-6]。治療以外科手術(shù)為主,如鉆孔引流術(shù)、開顱血腫清除術(shù)等,輔助阿托伐他汀、類固醇激素等藥物治療。部分病人治療效果欠佳,有文獻(xiàn)報(bào)道,CSDH術(shù)后復(fù)發(fā)率為6%～33%[7]。腦膜中動(dòng)脈栓塞術(shù)(middle meningeal artery embolization,EMMA)有良好療效,然而,EMMA在臨床應(yīng)用過程中的許多關(guān)鍵決策點(diǎn)缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。綜述EMMA治療CSDH的病理生理學(xué)基礎(chǔ)及其臨床應(yīng)用,總結(jié)EMMA的適應(yīng)證、手術(shù)材料、手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展,以期為CSDH的臨床治療提供參考。

1 EMMA治療CSDH的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

CSDH的病理生理學(xué)機(jī)制起初認(rèn)為是急性硬膜下出血慢性進(jìn)展而來,之后出現(xiàn)了炎癥反應(yīng)、滲透梯度、纖維蛋白溶解過度等一系列病理生理學(xué)理論[8],創(chuàng)傷是CSDH發(fā)生的必要條件。Weigel等[4]研究提出了CSDH病理機(jī)制的整合概念,創(chuàng)傷和出血為始動(dòng)因素,之后發(fā)生了一系列炎癥反應(yīng)和血管生成反應(yīng),導(dǎo)致血腫外膜血管化。隨著促炎因子進(jìn)一步趨化,多種信號(hào)通路被激活,局部纖溶亢進(jìn),外膜持續(xù)滲出、再出血,導(dǎo)致血腫增大,產(chǎn)生壓迫效應(yīng),進(jìn)而引發(fā)一系列臨床癥狀?？梢?外膜持續(xù)地滲出和微出血是血腫擴(kuò)大的關(guān)鍵因素[9]。持續(xù)滲出和微出血除與促炎因子作用有關(guān)外,還與CSDH外膜的顯微結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為CSDH外膜的微血管密度增加,直徑增大及內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大。這些竇狀新生血管在解剖方面與腦膜中動(dòng)脈(middle meningeal artery,MMA)相連[10]。Pouvelle等[11]研究顯示,血腫側(cè)MMA直徑大于對(duì)側(cè)。Shapiro等[12-13]研究顯示,正常的毛細(xì)血管由直徑約為10 μm的血管組成,造影中通常無法顯影,存在CSDH時(shí),造影中可見血腫邊緣有不同程度的血管顯像。若在活動(dòng)性微出血期間成像,可見特征性“棉絮樣滲出”。Link等[14]通過觀察MMA造影圖像,結(jié)果顯示,使用聚乙烯醇微粒(polyvinyl alcohol particles,PVA)栓塞后血腫內(nèi)部密度有明顯的均勻增加;同時(shí)對(duì)比造影劑注射前后圖像,可見CSDH輪廓,進(jìn)一步表明CSDH膜與MMA之間存在血管連接。

基于上述病理生理學(xué)基礎(chǔ),相較于常規(guī)的鉆孔引流術(shù),EMMA,可阻斷MMA,阻止血腫外膜持續(xù)滲出及再出血,從病因角度阻止血腫擴(kuò)大,這可能是EMMA治療后復(fù)發(fā)率低的原因之一。

2 EMMA治療CSDH的臨床應(yīng)用

2.1 適用人群

EMMA起初僅適用于復(fù)發(fā)性、難治性及基礎(chǔ)情況不滿足手術(shù)要求的病人。近幾年,EMMA針對(duì)的人群已擴(kuò)展。結(jié)合文獻(xiàn)中病人的納入標(biāo)準(zhǔn),總結(jié)出EMMA可能的適應(yīng)證。1)無癥狀病人或癥狀較輕,中線偏移<5 mm,無需緊急減壓的病人。一項(xiàng)混合性隊(duì)列研究顯示,72例前瞻性接受EMMA治療的病人(包括27例無癥狀、45例有癥狀)中僅1例治療失敗,與之對(duì)比的歷史隊(duì)列469例病人治療失敗率為27.5%[15]。2)傳統(tǒng)手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)病人。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性及難治性CSDH的單中心回顧性分析納入了43例術(shù)后復(fù)發(fā)病人,將病人分為兩組,一組(20例)接受EMMA,另一組(23例)接受傳統(tǒng)手術(shù),最終栓塞組治療效果、術(shù)后并發(fā)癥、功能預(yù)后與常規(guī)治療組相似[16]。3)無法停用抗血栓藥物的病人。多項(xiàng)研究中栓塞組抗凝藥使用率高于常規(guī)治療組,但兩組療效相差不大,栓塞組甚至優(yōu)于常規(guī)治療組[17-19]。4)基礎(chǔ)情況差、患有嚴(yán)重基礎(chǔ)病、不滿足手術(shù)條件的病人,包括肝硬化、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、糖尿病等。行EMMA治療的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)小于傳統(tǒng)手術(shù)[20]。5)影像學(xué)提示血腫側(cè)MMA直徑增大的病人。這一表現(xiàn)間接提示MMA是血腫形成的責(zé)任血管,行EMMA治療后可有效阻止血腫進(jìn)一步擴(kuò)大[21]。

EMMA并非適合所有病人,有獨(dú)特的禁忌證。絕對(duì)禁忌證:對(duì)造影劑過敏;嚴(yán)重腎衰竭;MMA迂曲或硬化,無法進(jìn)行相關(guān)操作。相對(duì)禁忌證:異常MMA起源,正常MMA起源于頸外動(dòng)脈系統(tǒng)的上頜內(nèi)動(dòng)脈,異常MMA起源于頸內(nèi)動(dòng)脈、眼動(dòng)脈、椎-基底動(dòng)脈,若導(dǎo)管尖端無法到達(dá)源動(dòng)脈遠(yuǎn)端,進(jìn)行栓塞術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥[22];危險(xiǎn)的吻合支,MMA與眼動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈有吻合支,且MMA的巖支供應(yīng)部分面神經(jīng),若栓塞材料流入這些吻合支可能導(dǎo)致失明、腦梗死、面癱等嚴(yán)重的并發(fā)癥[12,23]。

2.2 EMMA栓塞材料的選擇

目前用于EMMA的栓塞材料主要包括固體顆粒材料、液體材料、彈簧圈,各種栓塞材料各有優(yōu)劣,現(xiàn)將各種材料的優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié)如下。常用的材料是固體顆粒材料,如PVA。PVA顆粒操作性強(qiáng),可滲透到靶血管遠(yuǎn)端,實(shí)現(xiàn)靶血管的完全栓塞,具有成本低廉的優(yōu)點(diǎn),注射時(shí)不會(huì)引起疼痛,這一優(yōu)點(diǎn)使這項(xiàng)操作可在局部麻醉或輕度鎮(zhèn)靜的情況下實(shí)施。PVA顆粒的缺點(diǎn)明顯,注射時(shí)需使用直徑較大的微導(dǎo)管,可能導(dǎo)致部分老年病人MMA的重要分支痙攣或閉塞,微粒向遠(yuǎn)端滲透減少[24]。有研究開始使用液體栓塞材料進(jìn)行EMMA,如nBCA、Onyx、Squid、Phil、無水乙醇等,此類液體栓塞材料最大的優(yōu)點(diǎn)是可較好地實(shí)現(xiàn)靶血管的遠(yuǎn)端穿透,理論上具有更好的療效[17]。液體栓塞材料本身是不透明的,注射時(shí)可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)端穿透及近端回流[25]。液體材料為不可降解材料,可避免因固體顆粒材料溶解后造成的延遲再通,引起疾病復(fù)發(fā)[26]。液體栓塞材料也存在缺點(diǎn),部分材料由于溶質(zhì)為二甲基亞砜(DMSO),注射時(shí)有疼痛反應(yīng),但nBCA和Phil無此種反應(yīng)[24]。液體栓塞材料可能引起炎癥反應(yīng),甚至造成組織壞死,使用過程中應(yīng)充分注意[25]。最后,相較于PVA顆粒,液體栓塞材料價(jià)格昂貴,這也是臨床應(yīng)用中必須考慮的因素。彈簧圈是使用較少的材料,約2.3%的病例單獨(dú)使用彈簧圈栓塞,當(dāng)觀察到無法避免的眼動(dòng)脈吻合支時(shí),為避免液體及固體顆粒材料的回流,考慮單獨(dú)使用彈簧圈栓塞[27];但其缺點(diǎn)是因其無法滲透至MMA遠(yuǎn)端,可能治療無效。

各種栓塞材料均有優(yōu)缺點(diǎn)。對(duì)20項(xiàng)研究(包括718例次EMMA)進(jìn)行的系統(tǒng)回顧顯示,96.2%的病例使用固體顆?；蛞后w材料栓塞[28]。目前尚無比較3種栓塞材料對(duì)療效影響的高質(zhì)量研究。僅1項(xiàng)研究比較了各種栓塞材料的療效,Onyx(29例)、nBCA(5例)、PVA(7例)療效比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。Scoville等[29]綜合各項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),PVA與液體栓塞劑在減少CSDH復(fù)發(fā)方面有差異。Khorasanizadeh[27]報(bào)道的病例是唯一僅使用彈簧圈栓塞的報(bào)告,結(jié)果顯示,單獨(dú)使用線圈與輔助使用PVA栓塞同樣有效。關(guān)于栓塞材料的選擇目前尚無定論,因此需要高質(zhì)量的研究確定最適宜的栓塞材料。

2.3 手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的選擇

目前已發(fā)表的研究證實(shí)了EMMA的療效及安全性[30]。少數(shù)研究將EMMA與傳統(tǒng)手術(shù)比較,且未區(qū)分EMMA作為獨(dú)立治療手段還是傳統(tǒng)手術(shù)的輔助治療手段[31]。關(guān)于CSDH的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn),目前尚無定論。

2.3.1 EMMA作為獨(dú)立治療手段

有研究評(píng)估了EMMA作為獨(dú)立治療手段的療效,前瞻性納入了72例病人,均接受EMMA治療,并與469例接受傳統(tǒng)手術(shù)治療的病人(歷史性隊(duì)列)進(jìn)行比較,主要結(jié)局是治療失敗,包括血腫不完全消退(剩余或再累積血腫厚度>10 mm)或需要手術(shù)干預(yù);72例栓塞病人中,有1例治療失敗,需要傳統(tǒng)手術(shù)干預(yù),歷史隊(duì)列失敗率為27.5%[15]。Link等[32]回顧性分析了7例成功行EMMA治療的復(fù)發(fā)性CSDH病例,其中1例因再次復(fù)發(fā)需傳統(tǒng)手術(shù)治療,術(shù)后24周隨訪時(shí)所有病人癥狀均得到緩解。Yajima等[33]研究了EMMA應(yīng)用于有復(fù)發(fā)高危因素(如腦萎縮、分隔型血腫、凝血功能異常、服用抗血栓藥和年齡>74歲)CSDH病人的療效,18例有癥狀的CSDH病人均接受了EMMA,病人未復(fù)發(fā)或出現(xiàn)并發(fā)癥。Kan等[34]評(píng)估了154例多個(gè)中心CSDH栓塞治療的病人結(jié)局,90 d的隨訪中,9例病人需進(jìn)一步治療;16例病人出現(xiàn)并發(fā)癥,其中9例病人由血腫持續(xù)擴(kuò)大引起;90%的病人硬膜下血腫厚度有所改善;超過70%的病人最后1次隨訪時(shí),血腫厚度減少50%以上。

2.3.2 EMMA作為傳統(tǒng)手術(shù)的輔助手段

一項(xiàng)前瞻性研究探討了EMMA對(duì)CSDH病人術(shù)后血腫吸收的影響,將46例病人隨機(jī)分為單獨(dú)手術(shù)組和手術(shù)聯(lián)合EMMA組,主要評(píng)估指標(biāo)是術(shù)后3個(gè)月隨訪CT測(cè)定的血腫吸收體積,次要評(píng)估指標(biāo)是CSDH是否臨床復(fù)發(fā);46例病人中,21例接受手術(shù)聯(lián)合EMMA治療,聯(lián)合治療組3個(gè)月隨訪CT血腫吸收體積高于單獨(dú)手術(shù)組;兩組中各1例復(fù)發(fā)病人,單獨(dú)手術(shù)組1例病人死亡,聯(lián)合治療組無相關(guān)并發(fā)癥[35]。Shotar等[10]一項(xiàng)回顧性研究觀察CSDH復(fù)發(fā)高危因素(如抗血小板治療、完全抗凝治療、凝血障礙、肝病或慢性酒精中毒)對(duì)復(fù)發(fā)率的影響,對(duì)174例存在上述危險(xiǎn)因素且行手術(shù)治療的病人與89例行術(shù)后輔助栓塞的病人進(jìn)行比較;對(duì)復(fù)發(fā)高危病人,聯(lián)合治療組與單獨(dú)手術(shù)組需要再次手術(shù)干預(yù)的CSDH復(fù)發(fā)率降低(兩組復(fù)發(fā)率分別為4%和12%)。Schwarz等[36]對(duì)44例接受術(shù)后輔助EMMA的病人進(jìn)行了回顧性分析,評(píng)估圍術(shù)期EMMA應(yīng)用于需要手術(shù)治療的癥狀性CSDH病人的療效及聯(lián)合治療1年隨訪期內(nèi)影像學(xué)復(fù)發(fā)或需要手術(shù)干預(yù)的復(fù)發(fā)情況,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療長期復(fù)發(fā)率為4.5%。

從病理生理學(xué)方面分析,單獨(dú)行EMMA后,硬膜下血腫液中殘余的促炎因子及血管生成因子可能導(dǎo)致CSDH繼續(xù)進(jìn)展。聯(lián)合治療的情況下,手術(shù)引流可減少促炎因子和血管生成因子的濃度,同時(shí)EMMA可阻斷血腫壁層的血供。EMMA作為傳統(tǒng)手術(shù)的輔助治療手段可能是現(xiàn)階段治療CSDH的最佳選擇[37]。

EMMA無論作為獨(dú)立治療還是圍術(shù)期的輔助治療,均有較理想療效。針對(duì)有復(fù)發(fā)高危因素的病人,聯(lián)合治療可降低CSDH復(fù)發(fā)率。但這些研究多數(shù)為回顧性、非隨機(jī)研究,可能存在固有選擇偏倚。各個(gè)國家及研究中心針對(duì)復(fù)發(fā)的定義不同,可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生較大差異。因此,需要進(jìn)行大型多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證EMMA治療CSDH的療效。目前可能需要進(jìn)行兩類隨機(jī)對(duì)照研究:一類是傳統(tǒng)手術(shù)與單獨(dú)行EMMA治療CSDH的療效比較;另一類是傳統(tǒng)手術(shù)與EMMA聯(lián)合手術(shù)的療效比較[37]。

3 小結(jié)與展望

隨著人口老齡化及抗血栓藥物的廣泛應(yīng)用,CSDH發(fā)病率較前增加,其詳細(xì)發(fā)病機(jī)制在不斷更新。CSDH發(fā)病的始動(dòng)因素及病理血管形成的原因需進(jìn)一步研究。EMMA作為一種新興的治療策略,盡管大量文獻(xiàn)已證實(shí)了其療效,但鑒于其適應(yīng)證選擇、手術(shù)材料選擇、手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)均尚未明確,此項(xiàng)技術(shù)未得到廣泛推廣。目前報(bào)道的研究缺乏統(tǒng)一方案,無法形成相應(yīng)的治療指南指導(dǎo)臨床工作。鑒于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足,需要進(jìn)行大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步解決臨床實(shí)踐中遇到的各種問題。隨著研究增多及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的確立,EMMA可能成為CSDH的有效獨(dú)立或聯(lián)合治療策略。