任 方 杜廷海 張露苗 史夢龍 胡 心 王路瑤 邊頌博 毛垚耀

(1 河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州,450046; 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,鄭州,450000)

射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭又稱舒張性心力衰竭(Diastolic Heart Failure,DHF)是心力衰竭的重要類型之一,表現(xiàn)為左心室收縮功能正常的情況下,左心室舒張末期壓增高、患者每搏輸出量減少。在全球范圍內(nèi)的心力衰竭患者中,DHF發(fā)病率占總數(shù)的50%以上[1],且隨著人口老齡化及預(yù)期壽命延長,發(fā)病率呈逐年上升趨勢,已成為一個備受矚目的公共健康問題。

目前,西醫(yī)尚無確切改善DHF患者臨床預(yù)后的理想藥物,臨床治療主要采取改善癥狀、治療心血管基礎(chǔ)性疾病和并發(fā)癥等對癥治療,如應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等[2],皆存在應(yīng)用效果不佳[3]、不良反應(yīng)明顯及改善臨床預(yù)后證據(jù)不足等問題[4]。近來已有不少研究證實,口服中成藥治療DHF可明顯改善心功能、提高左室舒張功能、6 min步行距離、中醫(yī)證候積分及生命質(zhì)量等[5-9]，因此，口服中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療值得推薦。鑒于相關(guān)中成藥品類繁多，且缺乏中成藥之間直接比較研究，本研究運用網(wǎng)狀Meta分析方法間接比較各種中成藥干預(yù)措施之間有效性與安全性，以期為臨床中成藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)、PubMed、EMbase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中已公開發(fā)表的有關(guān)中成藥治療DHF的相關(guān)研究,時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年11月,依據(jù)各數(shù)據(jù)庫檢索規(guī)則進(jìn)行主題詞結(jié)合自由詞的方式檢索。

中文檢索詞包括:“中藥”“中成藥”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“片”“散”“丸”“膠囊”“顆?！薄皠薄翱诜骸薄癉HF”“射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭”“射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭”“收縮功能正常心衰”“舒張功能不全心衰”“對照試驗”等,英文檢索詞包括:“Diastolic Heart Failure”“DHF”“HFpEF”“heart failer with preserved ejection fraction”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT),語種限制為中、英文,不考慮是否采用盲法。

1.2.2 研究對象 臨床確診為DHF的患者,不限制性別、年齡、種族。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組患者按照DHF治療指南方案予西醫(yī)常規(guī)治療,主要包括應(yīng)用利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類藥物、降脂類藥物、抗血小板聚集藥物等,加用或不加用安慰劑;觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用國家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市的中成藥,使用劑量、治療時長等不限。且2組受試者均未有額外的中醫(yī)治療方法。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 2名研究員嚴(yán)格依照Cochrane手冊5.3中推薦偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。包括隨機(jī)分配、分配隱藏、受試者及實施者盲法干預(yù)、結(jié)果盲法評價、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇報告研究結(jié)果、其他偏倚7個條目。每個條目按“低風(fēng)險”“風(fēng)險未知”“高風(fēng)險”進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)診斷或療效評定標(biāo)準(zhǔn)未提及的文獻(xiàn);2)結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn);3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);4)數(shù)據(jù)錯誤或不完整的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合下列任一診斷標(biāo)準(zhǔn):1)1995年《充血性心力衰竭診斷和治療對策》[10];2)2001年中國心力衰竭學(xué)會第二次修訂標(biāo)準(zhǔn)[11];3)2005年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)“成人慢性心力衰竭診斷和治療指南”;4)2007年《慢性心力衰竭診治指南》[12];5)2010年《射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭診治的中國專家共識》[13];6)2012年歐洲“2012 ESC-急慢性心力衰竭的診斷與治療指南”;7)2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[14]。

1.5 資料提取 2名研究員遵循事先設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,首先將檢索所得文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress,經(jīng)系統(tǒng)查重后,閱讀題目及摘要初步篩選,其次針對剩余文獻(xiàn)獲取全文并閱讀,最終確定納入文獻(xiàn)。對納入文獻(xiàn)交叉核對及數(shù)據(jù)提取,若產(chǎn)生分歧則由2人討論決定或由第3方評判。提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)的基本信息、偏倚風(fēng)險因素、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 統(tǒng)計分析 本研究用Stata13.0進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析有效性后，依據(jù)頻率學(xué)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，所有指標(biāo)均采用mvMeta、network程序包以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。研究指標(biāo)若為分類變量則采用比值比(OR)，若為連續(xù)變量則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardized Mean Difference，SMD)，并均以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間(Confidence Intercal，CI)表示。

采用RevMan5.3進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖時,圖中點的大小代表該干預(yù)措施樣本量的多少,連線粗細(xì)表示兩干預(yù)措施間直接證據(jù)的數(shù)量。當(dāng)網(wǎng)狀關(guān)系圖中存在閉合環(huán)時,需要進(jìn)行不一致性檢驗評估直接比較和間接比較結(jié)果間的一致程度,由于本研究2個結(jié)局指標(biāo)均無閉合環(huán)形成,故未進(jìn)行不一致檢驗。使用累計曲線下的概率面積(Surface Under the Cumulative Ranking Area,SUCRA)概率排序?qū)Ω鱾€治療措施的每項指標(biāo)進(jìn)行排序。最后繪制“比較-校正”漏斗圖識別研究間是否存在小樣本效應(yīng),納入研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到662篇相關(guān)文獻(xiàn),導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress后去除重復(fù)文獻(xiàn)42篇,閱讀題目及摘要后去除513篇,閱讀全文后最終納入39篇文獻(xiàn)。篩選流程見圖1。

圖1 篩選流程

2.2 納入研究表 納入的39項研究中共涉及暖心膠囊、芪藶強(qiáng)心膠囊、通心絡(luò)膠囊、益心舒膠囊、芪參益氣滴丸、養(yǎng)心氏片、益氣復(fù)脈膠囊7種中成藥[共39篇研究納入網(wǎng)狀Meta分析]。樣本量為3 668例,其中觀察組1 855例、對照組1 813例,所有研究均描述基線具有可比性,納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 39項研究中有14項研究[15,19,24,26,32,35-36,40-41,46-48,54-55]采用隨機(jī)數(shù)字表分組,2項研究[25,31]采用抽簽法隨機(jī)分組,2項研究[27,33]采用計算機(jī)隨機(jī)分組,1項研究[50]采用入院就診順序分組,其余20項研究[16-18,21-23,28,30,34,37-39,42-45,49,51-53]僅提及“隨機(jī)”或未描述分組方式。2項研究[15,33]對照組使用了安慰劑。1項研究[15]報告了分配隱藏及盲法情況。所有研究數(shù)據(jù)完整性較好,不存在選擇性報告偏倚。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險評價

2.4 有效率

2.4.1 傳統(tǒng)Meta分析 納入31項研究[15-24,28-39,41-43,45,48-53],在治療有效率方面分析結(jié)果顯示,西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊、聯(lián)合通心絡(luò)膠囊、聯(lián)合益心舒膠囊、聯(lián)合芪參益氣滴丸優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其余干預(yù)措施與西醫(yī)常規(guī)治療比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 有效率的傳統(tǒng)Meta分析

2.4.2 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 31項研究[15-24,28-39,41-43,45,48-53]報告了有效率,涉及7種中成藥,共2 825例患者,形成7個直接比較,各干預(yù)措施間無閉合環(huán)形成。見圖3。

圖3 有效率的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QLQXJN+CT:芪藶強(qiáng)心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;TXLJN+CT:通心絡(luò)膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSP+CT:養(yǎng)心氏片+西醫(yī)常規(guī)治療;YQFMJN+CT:益氣復(fù)脈膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;CT:西醫(yī)常規(guī)治療

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析 產(chǎn)生28個兩兩比較中有5個差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),結(jié)合OR及95%CI可知,在治療有效率方面,相比于僅西醫(yī)常規(guī)治療,西醫(yī)常規(guī)聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊、聯(lián)合通心絡(luò)膠囊、聯(lián)合益心舒膠囊、聯(lián)合芪參益氣滴丸、聯(lián)合養(yǎng)心氏片療效更佳。其余干預(yù)措施兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 有效率的網(wǎng)狀Meta分析[OR(95%CI)]

2.4.4 SUCRA排序 結(jié)果顯示在有效率方面,西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合養(yǎng)心氏片成為最佳干預(yù)措施可能性最大,概率排序依次為:西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合養(yǎng)心氏片>聯(lián)合芪參益氣滴丸>聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊>聯(lián)合通心絡(luò)膠囊>聯(lián)合益氣復(fù)脈膠囊>聯(lián)合暖心膠囊>聯(lián)合益心舒膠囊>西醫(yī)常規(guī)治療。見圖4。

圖4 有效率累積概率注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QLQXJN+CT:芪藶強(qiáng)心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;TXLJN+CT:通心絡(luò)膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSP+CT:養(yǎng)心氏片+西醫(yī)常規(guī)治療;YQFMJN+CT:益氣復(fù)脈膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;CT:西醫(yī)常規(guī)治療

2.4.5 小樣本效應(yīng)評估 做有效率方面的小樣本效應(yīng)評估,各個圓點代表納入的各項研究,各個顏色表示不同的干預(yù)措施。比較-校正漏斗圖顯示少量研究分布較離散,提示可能存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。見圖5。

圖5 有效率小樣本效應(yīng)評估漏斗圖注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QLQXJN+CT:芪藶強(qiáng)心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;TXLJN+CT:通心絡(luò)膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療；YXSJN+CT：益心舒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療；QSYQDW+CT：芪參益氣滴丸+西醫(yī)常規(guī)治療；YXSP+CT：養(yǎng)心氏片+西醫(yī)常規(guī)治療；YQFMJN+CT：益氣復(fù)脈膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療；CT：西醫(yī)常規(guī)治療

2.5 改善E/A比值

2.5.1 傳統(tǒng)Meta分析 納入28項研究[15-16,22-27,32-41,43-51,53],在改善E/A比值方面分析結(jié)果顯示,西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊、聯(lián)合益心舒膠囊、聯(lián)合暖心膠囊、聯(lián)合芪參益氣滴丸、聯(lián)合養(yǎng)心氏片優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其余干預(yù)措施與西醫(yī)常規(guī)治療比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 E/A比值傳統(tǒng)Meta分析

2.5.2 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 28項研究報告了E/A比值,涉及7種中成藥,共2 819例患者,形成7個直接比較,各干預(yù)措施間無閉合環(huán)形成。見圖6。

圖6 E/A比值的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QLQXJN+CT:芪藶強(qiáng)心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;TXLJN+CT:通心絡(luò)膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSP+CT:養(yǎng)心氏片+西醫(yī)常規(guī)治療;YQFMJN+CT:益氣復(fù)脈膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;CT:西醫(yī)常規(guī)治療

2.5.3 網(wǎng)狀Meta分析 產(chǎn)生28個兩兩比較中有4個差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。結(jié)合SMD及95%CI可知,在改善E/A比值方面,相比于西醫(yī)常規(guī)治療,西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合暖心膠囊、聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊、聯(lián)合益心舒膠囊、聯(lián)合芪參益氣滴丸療效更佳,其余干預(yù)措施兩兩比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表5 E/A比值的網(wǎng)狀Meta分析[SMD(95%CI)]

表6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.5.4 SUCRA排序 結(jié)果顯示,在改善E/A比值方面,暖心膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療成為最佳干預(yù)措施可能性最大。概率排序依次為:西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合暖心膠囊>聯(lián)合養(yǎng)心氏片>聯(lián)合芪參益氣滴丸>聯(lián)合益心舒膠囊>聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊>聯(lián)合益氣復(fù)脈膠囊>聯(lián)合通心絡(luò)膠囊>西醫(yī)常規(guī)治療。見圖7。

圖7 E/A比值累積概率注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QLQXJN+CT:芪藶強(qiáng)心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;TXLJN+CT:通心絡(luò)膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSP+CT:養(yǎng)心氏片+西醫(yī)常規(guī)治療;YQFMJN+CT:益氣復(fù)脈膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;CT:西醫(yī)常規(guī)治療

2.5.5 小樣本效應(yīng)評估 做改善E/A比值的小樣本效應(yīng)評估,比較-校正漏斗圖顯示對稱性尚可,提示存在發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)的可能性較小。見圖8。

圖8 E/A比值小樣本效應(yīng)評估漏斗圖注:NXJN+CT:暖心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QLQXJN+CT:芪藶強(qiáng)心膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;TXLJN+CT:通心絡(luò)膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSJN+CT:益心舒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;QSYQDW+CT:芪參益氣滴丸+西醫(yī)常規(guī)治療;YXSP+CT:養(yǎng)心氏片+西醫(yī)常規(guī)治療;YQFMJN+CT:益氣復(fù)脈膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療;CT:西醫(yī)常規(guī)治療

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 18項研究[15-18,21,23,28,31-34,41-42,48-51,53]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況,其中12項研究[17-18,21,23,28,41-42,48-51,53]對照組與觀察組均未出現(xiàn)不良反應(yīng),其余6項研究[15-16,31-34]報道了不良反應(yīng)發(fā)生的具體情況及例數(shù)。見表6。

3 討論

DHF歸屬于中醫(yī)學(xué)“心衰”“心悸”“喘證”等范疇,研究發(fā)現(xiàn)其中醫(yī)證候以氣虛證、氣滯證、血瘀證和痰濁證最為常見,其次為水停證、陽虛證、陰虛證,而臨床上大多數(shù)患者常二證、三證相兼[54],因此,治療上多以益氣養(yǎng)陰、益氣溫陽、活血化痰為治則。本研究納入的7種口服中成藥功效皆能與DHF治則相應(yīng)。

傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果顯示,有效率方面西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊、聯(lián)合通心絡(luò)膠囊、聯(lián)合益心舒膠囊、聯(lián)合芪參益氣滴丸均優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療;改善E/A比值方面西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊、聯(lián)合益心舒膠囊、聯(lián)合暖心膠囊、聯(lián)合芪參益氣滴丸、聯(lián)合養(yǎng)心氏片均優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,有效率方面排序前3名的方案是:西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合養(yǎng)心氏片>聯(lián)合芪參益氣滴丸>聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊;改善E/A比值方面排序前3名的方案是:西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合暖心膠囊>聯(lián)合養(yǎng)心氏片>聯(lián)合芪參益氣滴丸。

本研究結(jié)果提示,暖心膠囊在改善E/A比值方面具有顯著優(yōu)勢。動物試驗研究發(fā)現(xiàn)暖心膠囊能夠通過激活A(yù)MPK/JNK信號通路,減少氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體依賴性細(xì)胞凋亡,從而有效改善小鼠的心臟功能[55]。此外,綜合2個結(jié)局指標(biāo)來看,養(yǎng)心氏片、芪參益氣滴丸可作為提高有效率及改善E/A比值的次要選擇。養(yǎng)心氏片可降低主動脈核因子κB信號通路相關(guān)因子腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、血管細(xì)胞黏附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule 1,VCAM-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1)的表達(dá),抑制心肌炎癥反應(yīng),同時降低急性心肌梗死小鼠的動脈斑塊面積[56]。芪參益氣滴丸主要由黃芪、丹參、三七、降香油等4味中藥組成,藥理研究表明,其通過多種途徑改善心肌能量代謝,緩解心力衰竭癥狀,并能夠調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞上鈣離子通道,抑制心肌纖維化和延緩心室重構(gòu)[57]。綜上所述,在選擇口服中成藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療DHF時,提高有效率可考慮養(yǎng)心氏片,改善E/A比值可考慮暖心膠囊。

本研究納入研究數(shù)量較多,樣本量較大,對臨床使用口服中成藥治療DHF具有參考意義。但本研究依然存在局限性:1)暖心膠囊及養(yǎng)心氏片僅有1項研究被納入,可能會影響結(jié)果的可靠性。2)本研究中納入文獻(xiàn)質(zhì)量整體不高,部分研究未說明隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配隱藏及盲法情況等。3)本研究缺少中成藥直接比較證據(jù),可能影響結(jié)果可信度。

研究過程中發(fā)現(xiàn),針對DHF的中醫(yī)指南或?qū)＜夜沧R尚未發(fā)布,仍缺少關(guān)于治療DHF的多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲試驗及不同中成藥之間的直接比較研究。本研究提示,未來研究應(yīng)嚴(yán)格按照RCT的方法學(xué)設(shè)計與實施,并按CONSORT國際標(biāo)準(zhǔn)報道。

利益沖突聲明:所有作者均無利益沖突。