俞巧燕,張洪成,金 好

俞巧燕,張洪成,金好,金華廣福腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省金華市 321001

0 引言

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染已經(jīng)被證實(shí)與消化道相關(guān)疾病尤其是潰瘍的發(fā)生密切相關(guān),是胃潰瘍的強(qiáng)效預(yù)測(cè)因子[1].胃潰瘍有一定的癌變率,尤其是老年患者、長(zhǎng)期難治性潰瘍、繼發(fā)穿孔或者出血,癌變的幾率顯著升高[2,3].早期識(shí)別潰瘍繼發(fā)癌變的高危患者對(duì)降低胃癌的發(fā)生率,提高胃癌手術(shù)根治率具有十分重要的臨床意義.通過(guò)篩選血清敏感性標(biāo)志物是早期診斷腫瘤的重要途徑.早期研究認(rèn)為[4],腫瘤標(biāo)志物如癌抗原(cancer antigen,CA)199、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)于消化道腫瘤的發(fā)生密切相關(guān),但是缺乏組織特異性.胃蛋白酶原和胃泌素-17(gastrin-17,G-17)是胃腺體細(xì)胞分泌的特異性組織蛋白,不僅發(fā)揮消化酶的特性,同時(shí)也能反映腺體細(xì)胞的生物學(xué)功能.在潰瘍和癌變的情況下對(duì)腺體細(xì)胞的損傷程度可能不一致,從而導(dǎo)致胃蛋白酶原和G-17的分泌異常[5,6].我們推測(cè),胃蛋白酶原和G-17在預(yù)測(cè)胃潰瘍繼發(fā)癌變方面可能有一定參考價(jià)值.搜索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)尚無(wú)確切且統(tǒng)一的觀點(diǎn)闡述胃蛋白酶原和G-17預(yù)測(cè)胃潰瘍繼發(fā)癌變的臨床價(jià)值.基于此,本研究重點(diǎn)分析血清胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)/胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)聯(lián)合G-17預(yù)測(cè)胃潰瘍繼發(fā)癌變的臨床價(jià)值,以期為胃癌的早期診斷提供敏感性生化標(biāo)志物.

1 材料和方法

1.1 材料 回顧性總結(jié)2020-07/2023-04我院初診斷胃潰瘍患者215例.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡大于18歲;(2)符合胃潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn),有完整的胃鏡下組織病理學(xué)診斷結(jié)果;(3)臨床資料完整.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往進(jìn)行手術(shù)或者放化療;(2)已經(jīng)確診胃癌或者消化道其他部位腫瘤;(3)同時(shí)參與其他研究.

1.2 方法 根據(jù)胃鏡下組織病理學(xué)診斷分為單純潰瘍組184例和胃癌組31例.由我院經(jīng)驗(yàn)豐富的胃鏡室醫(yī)師根據(jù)病變情況至少獲取三個(gè)不同區(qū)域組織標(biāo)本,體積至少大于1 cm3.由經(jīng)驗(yàn)豐富的2名病理科醫(yī)師對(duì)組織標(biāo)本的病理圖像分別判讀,再對(duì)疑慮的組織標(biāo)本討論以及綜合判斷確定,仍有疑慮的咨詢額外1名病理科醫(yī)師共同討論確定,有完整的病理報(bào)告.

入院24 h內(nèi)檢測(cè)血清PGⅠ、PGⅡ、G-17和腫瘤標(biāo)志物,包括CA724、CA199、CEA和鐵蛋白,ELISA法檢測(cè)對(duì)應(yīng)指標(biāo),試劑盒購(gòu)自武漢明德生物科技股份有限公司,根據(jù)說(shuō)明書步驟進(jìn)行.13C呼氣試驗(yàn)測(cè)定H.pylori感染超基準(zhǔn)(delta over baseline,DOB)值,試劑盒購(gòu)自深圳市中核海得威生物科技有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20000021.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理以SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)計(jì)量資料(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料[例(%)]比較用χ2檢驗(yàn);Spearman檢驗(yàn)做相關(guān)分析,受試者工作曲線(receiver operating curve,ROC)計(jì)算曲線下面積(area under curve,AUC)、敏感度和特異度,獲取最佳臨界值,AUC比較采用Z檢驗(yàn).取雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05.

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料的比較 兩組性別、年齡、DOB值、病程、潰瘍出血、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)使用率以及潰瘍的嚴(yán)重程度比較無(wú)明顯差異.見表1.

表1 兩組一般臨床資料的比較

2.2 兩組血生化的比較 與單純潰瘍組相比,胃癌組血清PGⅡ、G-17、CA724、CA199和CEA水平升高,而PGⅠ、鐵蛋白和PGⅠ/PGⅡ下降(P＜0.05).見表2.

表2 兩組血生化的比較

2.3 相關(guān)性分析 Spearman檢驗(yàn)顯示,PGⅠ/PGⅡ與G-17、CA724、CA199和CEA呈負(fù)相關(guān),與鐵蛋白呈正相關(guān)(P＜0.05).G-17與CA724、CA199和CEA呈正相關(guān),與鐵蛋白呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05).見表3.

表3 相關(guān)性分析

2.4 PGⅠ/PGⅡ和G-17診斷胃潰瘍繼發(fā)癌變的ROC ROC顯示,PGⅠ/PGⅡ和G-17診斷胃潰瘍繼發(fā)癌變的AUC分別為0.804和0.742,PGⅠ/PGⅡ和G-17聯(lián)合診斷的AUC為0.899,顯著高于單一指標(biāo)(Z=4.021和4.998,P＜0.05).見表4和圖1.

圖1 PGⅠ/PGⅡ和G-17診斷胃潰瘍繼發(fā)癌變的ROC.PGⅠ:胃蛋白酶原Ⅰ;PGⅡ:胃蛋白酶原Ⅱ;G-17:胃泌素-17;ROC:受試者工作曲線.

表4 PGⅠ/PGⅡ和G-17診斷胃潰瘍繼發(fā)癌變的ROC

3 討論

已經(jīng)證實(shí)[7],胃潰瘍是胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.H.pylori引起的慢性炎癥與胃癌發(fā)生有關(guān),胃癌的風(fēng)險(xiǎn)與胃炎的炎癥程度密切相關(guān)[8].雖然胃癌和胃潰瘍都與H.pylori感染有關(guān),但它們的確切病因機(jī)制不同.胃癌是由上皮細(xì)胞不受控制的增殖引起,并伴有低酸分泌(或低氯血癥);而胃潰瘍是由胃上皮層傷口愈合中斷引起,并與高氯血癥有關(guān)[9].雖有研究探討了胃潰瘍繼發(fā)癌變的臨床特征和主要危險(xiǎn)因素[10],但尚未尋找到特異性用于胃潰瘍繼發(fā)癌變的確切的早期診斷生物標(biāo)記物.本研究則探討了血清PGⅠ/PGⅡ聯(lián)合G-17預(yù)測(cè)胃潰瘍繼發(fā)癌變的臨床價(jià)值,具有一定的實(shí)踐價(jià)值.

本研究顯示,兩組性別、年齡、DOB值和病程比較無(wú)明顯差異,提示單純根據(jù)H.pylori感染的定量DOB值不能作為評(píng)估癌變風(fēng)險(xiǎn)的主要依據(jù).盡管理論上H.pylori感染越嚴(yán)重,潰瘍的疾病程度可能也越嚴(yán)重,潰瘍相關(guān)并發(fā)癥如出血和穿孔的幾率越高,癌變的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)升高[11],但DOB值尚不能作為鑒別潰瘍與胃癌的客觀依據(jù).胃癌組血清PGⅡ、G-17、CA724、CA199和CEA水平升高,而PGⅠ、鐵蛋白和PGⅠ/PGⅡ下降.CA724、CA199、CEA和鐵蛋白是評(píng)估消化道惡性腫瘤的常用指標(biāo).如張志偉[12]指出,聯(lián)合血清趨化因子(C-C基元)配體20、CEA和CA724可用于診斷H.pylori感染的慢性萎縮性胃炎患者發(fā)生癌前病變的風(fēng)險(xiǎn).陳麗麗等[13]研究顯示,聯(lián)合血清胃蛋白酶原、CA724和CA199診斷早期胃癌的敏感度和特異度較好.強(qiáng)金虎[14]發(fā)現(xiàn),血漿纖維蛋白原、前清蛋白和鐵蛋白檢測(cè)對(duì)老年胃癌具有較高的診斷性能.但不同的研究往往選取不同的腫瘤標(biāo)志物,目前尚無(wú)敏感度和特異度滿意的標(biāo)志物用于胃癌的早期鑒別診斷.

胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)是胃黏膜細(xì)胞分泌的一種天冬氨酸蛋白酶,是胃液中胃蛋白酶的非活性前體.它由375個(gè)氨基酸組成,分子量約42 kDa,PGⅠ和PGⅡ的基因表達(dá)位點(diǎn)不同,分別位于11號(hào)和6號(hào)染色體上.PG合成后主要釋放到胃里,一小部分通過(guò)胃粘膜的毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán).PG可以反映胃黏膜的功能和狀態(tài),與胃病變密切相關(guān).胃癌患者內(nèi)鏡治療后PG含量高于手術(shù)前[15].胃潰瘍患者血清PG含量較高[16].PG血清學(xué)檢測(cè)具有無(wú)創(chuàng)性、價(jià)格低廉、便于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn),還具有與萎縮性胃炎和胃癌高發(fā)地區(qū)的大規(guī)模篩查相兼容的成本效益[17].Han等[18]指出,PGⅠ、PGⅡ和PGⅠ/PGⅡ聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌的篩查、預(yù)防和診斷具有重要的臨床價(jià)值.陳少華[19]指出,PGⅠ/PGⅡ可作為青年胃癌的早期篩查指標(biāo).趙茜等[20]研究顯示,胃癌前病變H.pylori感染與血清G-17、PGⅠ/PGⅡ和CA724的異常表達(dá)高度相關(guān).段才華等[21]也認(rèn)為,聯(lián)合血清G-17、PGⅠ、PGⅡ和CA724檢測(cè)可提高胃癌的篩查率,反應(yīng)胃癌組織的病理嚴(yán)重程度.

胃泌素由胃的內(nèi)分泌G細(xì)胞合成,并刺激頂葉細(xì)胞分泌胃酸.胃酸可將無(wú)活性的胃蛋白酶原轉(zhuǎn)化為活性胃蛋白酶.G-17和G-34是經(jīng)典的胃泌素,G-17在胃竇粘膜中更普遍,G-34在十二指腸中占主導(dǎo)地位.胃泌素病理?xiàng)l件下可促進(jìn)胃上皮細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡并支持其遷移[22].基于這些生理學(xué),萎縮中胃腺體的損失會(huì)降低PG和G-17水平[23].健康人群中,高水平的血清G-17(＞15 pmol/L)與萎縮性胃炎的患病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān).但隨著胃病的進(jìn)展,血清G-17對(duì)萎縮性胃炎的診斷強(qiáng)度逐漸下降,尤其是進(jìn)展為胃癌時(shí)[24].建議將G-17納入胃癌前病變的篩查和預(yù)測(cè)模型中,以實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌的準(zhǔn)確風(fēng)險(xiǎn)分層.Cai等[25]對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行了一項(xiàng)全國(guó)性的多中心橫斷面研究,共篩選出7個(gè)胃癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)變量(年齡、性別、PG Ⅰ/Ⅱ、G-17、H.pylori感染、腌制食品和油炸食品),構(gòu)建的量化模型對(duì)預(yù)測(cè)胃癌的發(fā)生具有較好的準(zhǔn)確性.

本研究顯示,PGⅠ/PGⅡ與G-17、CA724、CA199和CEA呈負(fù)相關(guān),與鐵蛋白呈正相關(guān).G-17與CA724、CA199和CEA呈正相關(guān),與鐵蛋白呈負(fù)相關(guān).提示,PGⅠ/PGⅡ和G-17異常表達(dá)與腫瘤標(biāo)志物可能存在內(nèi)在聯(lián)系.進(jìn)一步采用ROC顯示,PGⅠ/PGⅡ和G-17聯(lián)合診斷胃潰瘍繼發(fā)癌變的AUC最高,提示PGⅠ/PGⅡ聯(lián)合G-17對(duì)篩查胃潰瘍繼發(fā)癌變的高?；颊呔哂幸欢ǖ膽?yīng)用潛力.

4 結(jié)論

綜上所述,血清PGⅠ/PGⅡ下降和G-17升高與胃潰瘍繼發(fā)癌變緊密相關(guān),PGⅠ/PGⅡ聯(lián)合G-17對(duì)胃潰瘍繼發(fā)癌變的預(yù)測(cè)性能較好,PGⅠ/PGⅡ和G-17可作為診斷胃癌早期的敏感性標(biāo)志物.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

篩選胃潰瘍繼發(fā)癌變的生物標(biāo)志物對(duì)胃癌的及早預(yù)防、診斷和治療具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

胃蛋白酶原和胃泌素-17(gastrin-17,G-17)可能是鑒別胃癌高危人群的標(biāo)志物.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

探討血清(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)/胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)聯(lián)合G-17在胃潰瘍繼發(fā)癌變的高?；颊哂糜谖赴╋L(fēng)險(xiǎn)篩查的臨床應(yīng)用價(jià)值.

實(shí)驗(yàn)方法

納入184例胃潰瘍患者和31例胃癌患者,比較兩組患者的血清PGⅠ/PGⅡ及G-17和腫瘤標(biāo)志物的含量差異.Spearman檢驗(yàn)分析PGⅠ/PGⅡ及G-17與腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性,受試者工作曲線分析PGⅠ/PGⅡ和G-17診斷胃潰瘍繼發(fā)癌變臨床價(jià)值.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

胃癌組血清PGⅡ、G-17水平升高,而PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ降低.PGⅠ/PGⅡ與癌抗原724、199和癌胚抗原呈負(fù)相關(guān),與鐵蛋白呈正相關(guān);而G-17反之.PGⅠ/PGⅡ、G-17及二者聯(lián)用診斷胃潰瘍繼發(fā)癌變的曲線下面積分別為0.804、0.742和0.899,其中PGⅠ/PGⅡ、G-17的最佳臨界值分別為6.9 pmol/L和25.6 pmol/L.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

血清PGⅠ/PGⅡ降低和G-17升高與胃潰瘍繼發(fā)癌變有關(guān),其區(qū)分癌變可能性的PGⅠ/PGⅡ、G-17的最佳臨界值分別為6.9 pmol/L和25.6 pmol/L.

展望前景

PGⅠ/PGⅡ聯(lián)合G-17可用于胃潰瘍繼發(fā)癌變的高危患者的早癌風(fēng)險(xiǎn)篩查.