劉佐相

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點實驗室（北京大學(xué)）

龍子臨

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點實驗室（北京大學(xué)）

趙厚宇

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點實驗室（北京大學(xué)）

詹思延

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點實驗室（北京大學(xué)）

北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究中心

北京大學(xué)人工智能研究院智慧公眾健康研究中心

宋海波

國家藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心

國家藥品監(jiān)督管理局藥物警戒研究與評價重點實驗室

孫鳳*

北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系

重大疾病流行病學(xué)教育部重點實驗室（北京大學(xué)）

對上市后藥品開展真實世界研究（real world study，RWS）可以獲得相應(yīng)的真實世界證據(jù)（real world evidence，RWE），以幫助臨床醫(yī)生或監(jiān)管部門進行相應(yīng)的決策。但是目前開展的RWS 還未能在衛(wèi)生技術(shù)評估方面充分發(fā)揮應(yīng)有的作用，這與其尚有諸多局限性有關(guān)，如研究類型與研究目的不符、設(shè)計方案與研究類型不符、研究對象的選擇不嚴(yán)謹(jǐn)、暴露或干預(yù)定義不明確、組間可比性差、觀察指標(biāo)選擇不規(guī)范、缺少數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和統(tǒng)計學(xué)校正，因此可能無法很好地回答某一具體臨床問題[1]。

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是最高級別的醫(yī)學(xué)證據(jù)，這是因為其研究設(shè)計往往具有以下優(yōu)點:①明確的納排標(biāo)準(zhǔn)，幫助了解結(jié)果的外推性；②詳細(xì)的干預(yù)措施定義，減少信息偏倚；③隨機化分組，保證組間基線的可比性，控制混雜；④選取的結(jié)局常用生理學(xué)或生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)來描述，避免主觀性和測量偏倚，且有利于解釋生物學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)[2]。此外，RCT 往往還采用盲法，進一步避免了研究過程中可能產(chǎn)生的選擇偏倚和信息偏倚。但是，RCT 研究通常周期較長，花費大量人力、物力，僅依靠RCT 進行干預(yù)措施效果評價不利于醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，因此需要改進和規(guī)范RWS 以推動高質(zhì)量醫(yī)學(xué)證據(jù)的產(chǎn)生。為此，有學(xué)者提出了仿照RCT 開展觀察性研究的思路，既借鑒了RCT設(shè)計優(yōu)勢，增強了因果推斷的強度，又保留了RWS 的代表性，可以作為打通藥品上市前與上市后證據(jù)鏈的橋梁，以期為醫(yī)療決策提供合理的證據(jù)支撐。

1 研究設(shè)計思路

任何醫(yī)學(xué)研究設(shè)計都必須基于某一具體的臨床問題，即在哪類人群中，哪種干預(yù)措施相較于哪種對照措施，在哪個結(jié)局指標(biāo)方面有怎樣的效果，可簡化為研究對象（Population，P）、干預(yù)措 施（Intervention，I）、對 照措施（Comparison，C）、結(jié)局（Outcome，O）四部分。

有研究者認(rèn)為，回答干預(yù)措施效果的最優(yōu)研究設(shè)計應(yīng)是具有臨床相關(guān)結(jié)果（即無替代終點）、長期隨訪和完美依從性的大型隨機試驗，次優(yōu)選擇便是使用真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）模擬目標(biāo)試驗（emulate a target trial）的觀察性研究[3]，目前也有譯為RCT 模擬研究、RCT 仿真研究等。研究步驟分為兩步：先基于臨床問題構(gòu)建一個目標(biāo)試驗，該試驗可以是已注冊或發(fā)表的RCT，也可以是經(jīng)過專家討論形成的理論上的RCT，參照目標(biāo)試驗關(guān)鍵特征構(gòu)建相應(yīng)的RWS 方案；再使用RWD 按照既定研究方案進行數(shù)據(jù)分析，最終得到相應(yīng)結(jié)果。

2 隨機對照試驗?zāi)M研究的方案設(shè)計框架及要素

一項高質(zhì)量的RCT 研究方案通常包括試驗設(shè)計類型、納排標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施定義、結(jié)局指標(biāo)定義、樣本量計算、隨機方法、盲法、因果對比策略和統(tǒng)計分析方法。RCT 模擬研究方案應(yīng)參照RCT 研究方案并根據(jù)RWS 特點進行相應(yīng)調(diào)整。除了目前已開展的RCT 模擬研究僅考慮平行對照設(shè)計，以及使用與RCT 相同的樣本量計算參數(shù)，根據(jù)目標(biāo)試驗研究方案制定相應(yīng)的RCT模擬研究方案，主要考慮以下7個關(guān)鍵特征：納排標(biāo)準(zhǔn)、治療策略、分配程序、隨訪、結(jié)局定義、因果對比和統(tǒng)計分析策略。其中RWD 本身是在開放狀態(tài)下被收集的，無法模擬盲法和隨機分配，因此分配程序的模擬主要通過使用相應(yīng)的統(tǒng)計分析方法以減少和控制相應(yīng)的偏倚。

2.1 納排標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)某些人群基線特征對干預(yù)措施存在效應(yīng)修飾作用時，同一干預(yù)措施在不同特征的人群中，會表現(xiàn)出不同的效果。例如有研究發(fā)現(xiàn)，基于相同源人群開展的糖尿病相關(guān)RCT，與具有高度代表性的糖尿病登記研究相比，RCT 參與者的平均年齡更小，女性參與者的比例也更低[4]。人群特征主要是由納排標(biāo)準(zhǔn)決定的，因此在開展RCT 模擬研究時，應(yīng)盡可能采用與目標(biāo)試驗相同的納排標(biāo)準(zhǔn)。同時，納排標(biāo)準(zhǔn)的制定還需要考慮觀察性研究中容易產(chǎn)生的相關(guān)偏倚，如若不對研究對象治療開始后進入隊列的時間進行限制，可能會出現(xiàn)由于現(xiàn)用藥者是治療早期階段的幸存者，而排除了因用藥早期事件而停止用藥的患者，導(dǎo)致現(xiàn)用藥者偏倚。新用藥者隊列設(shè)計可以在極大程度上避免這一問題，即僅納入一定未治療時間（洗脫期）后接受特定治療的患者。此外，還要注意納排標(biāo)準(zhǔn)不能包括對基線后事件的限制，否則也會造成偏倚[5]。

2.2 治療策略、隨訪及結(jié)局定義

治療策略、隨訪及結(jié)局定義是決定研究間的臨床異質(zhì)性的重要部分。若定義標(biāo)準(zhǔn)存在差異，則反映為研究結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。因此，RCT 模擬研究相關(guān)定義必須盡可能靠近目標(biāo)試驗，減少研究間的臨床異質(zhì)性。但是，由于觀察性研究中的干預(yù)測量、結(jié)局測量全部來自于現(xiàn)有的真實世界數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的質(zhì)量難以被把控，且無法捕捉全部信息，可能會存在信息偏倚。因此，在制定RCT 模擬研究方案時，還需要對可能存在的模擬差異和偏倚進行控制。

RCT 往往對干預(yù)措施具有明確的定義，包括藥品種類、劑型、劑量、給藥方式等，而在真實世界中很難找到采用與RCT 完全相同的治療模式的患者，此時應(yīng)當(dāng)考慮暴露與結(jié)局間的生物學(xué)作用機制，制定合適的干預(yù)措施定義標(biāo)準(zhǔn)[6]。

對照組的選擇也十分重要，不同的選擇可能會導(dǎo)致不同的偏倚[6]。需要注意的是，RCT 中的安慰劑對照很難在真實世界中進行模擬。如果直接使用空白對照代替安慰劑對照，干預(yù)組患者與對照組患者在疾病嚴(yán)重程度與不良事件風(fēng)險方面將具有較大差異，可能導(dǎo)致混雜偏倚。對此，有相關(guān)文獻仍推薦在評估干預(yù)措施的有效性與安全性時，使用陽性對照可能更穩(wěn)妥[6]。

在確定隨訪開始時點時，容易產(chǎn)生時間相關(guān)偏倚。這是因為觀察性研究中每個個體滿足納排標(biāo)準(zhǔn)的時間和干預(yù)給予時間往往是不同的，處方時點往往會晚于相關(guān)診斷時點，兩組隨訪起點不一致而使得隨訪起點到干預(yù)開始之間的時間被剔除或錯分為暴露人群時，就會導(dǎo)致永恒時間偏倚[7]，因此需要謹(jǐn)慎考慮入組時點、暴露時點以及觀察起始時點三者的界定?？梢詢H研究能度過永恒時間的患者，即把隨訪開始時間點設(shè)置為永恒時間的結(jié)束點（干預(yù)給予時點），但此方法僅適用于陽性對照。對此，有研究者在模擬目標(biāo)試驗方法框架中提出“模擬-刪失-加權(quán)”方法[8]，即每一個入組患者（真實患者）都對應(yīng)著一個克隆患者，雙方被分配到不同的干預(yù)組，在指定的寬限期內(nèi)，當(dāng)真實患者接受的干預(yù)措施偏離既定分組干預(yù)措施時，則將克隆患者做刪失處理，若在寬限期內(nèi)發(fā)生死亡等刪失事件，則對兩個患者都做刪失處理。然而，由于這種刪失是不隨機的，可能會導(dǎo)致選擇偏倚，這種潛在偏倚可以在分析中使用逆刪失概率權(quán)重予以控制。

2.3 因果對比與統(tǒng)計分析方案

RCT 中常用的因果對比策略包括意向治療（intention-totreatment，ITT）分析和符合方案（per-protocol，PP）分 析，RWS 中應(yīng)采用與RCT 相同的因果分析策略。RCT 中由于隨機分組且患者依從性較好，通常使用ITT 分析作為主要分析策略。但是由于RWS 中無法通過隨機化而保證組間基線可比性，因此，通常需要采用匹配、分層、標(biāo)準(zhǔn)化、多因素回歸、協(xié)方差、斷點回歸等方法校正混雜因素的影響[9-11]。但是當(dāng)需要校正的混雜因素較多時，采用以上方式將不再合適。此時，基于傾向性評分的匹配、分層、加權(quán)、回歸等方式可能更加合適[12]。但是，當(dāng)包含過多僅與暴露相關(guān)的協(xié)變量或無關(guān)的變量時，可能會使方差膨脹而不能降低偏倚，此時使用高維傾向性評分可能是一個不錯的選擇[13]。但傳統(tǒng)的傾向性評分只能校正基線混雜，當(dāng)暴露和混雜具有時變性時，其不再適用。因此，當(dāng)要模擬PP 分析策略時，有必要使用G 方法對時依性變量進行調(diào)整，以校正治療依從性。其中，基于逆概率加權(quán)的邊際結(jié)構(gòu)模型已被應(yīng)用到RCT 模擬研究之中[14]。

但是G 方法的使用前提是假定不存在未測量混雜，對于未觀測混雜的潛在影響，目前相關(guān)方法尚不成熟，尋找合適的工具變量進行定量評估較為困難，但可以通過E 值（E value）[15]和陰性對照[16]等方法進行校正或定性評估剩余混雜。

除了上述控制混雜的相關(guān)統(tǒng)計方法外，RCT 模擬研究還應(yīng)該使用與目標(biāo)試驗相同的統(tǒng)計學(xué)描述和統(tǒng)計推斷方法，包括置信區(qū)間估計及假設(shè)檢驗。此外，還要詳細(xì)描述除主分析以外的亞組分析和敏感性分析策略。亞組因素方面，需要考慮可能導(dǎo)致效果異質(zhì)性的因素（如遺傳學(xué)、人口學(xué)、病理生理學(xué)、環(huán)境、合并癥、合并用藥、居住區(qū)域、保險類型等），幫助進行更加精細(xì)化的臨床決策。此外，還要考慮在數(shù)據(jù)分析過程中采取的不同方法，如針對缺失數(shù)據(jù)的不同處理機制、不同的協(xié)變量組合等，對其進行敏感性分析，從而探討結(jié)果的穩(wěn)健程度[17-18]。

2.4 初步可行性分析及研究方案注冊

制定研究方案后，應(yīng)對其進行初步的可行性分析。這是因為應(yīng)用納排標(biāo)準(zhǔn)進行人群篩選以及使用傾向性評分校正基線混雜后，可能有大量個體被排除，從而影響結(jié)果的穩(wěn)健性和外推性。應(yīng)用納排標(biāo)準(zhǔn)和簡單的混雜校正，判斷RCT 模擬研究最終納入的研究對象數(shù)量能否滿足統(tǒng)計效能。若樣本量過低，則應(yīng)當(dāng)終止研究。

若初步可行性分析結(jié)果支持該RCT 模擬研究的開展，為了避免研究結(jié)果的選擇性報告，增加研究透明性，應(yīng)在研究開始前在相關(guān)網(wǎng)站（如ClinicalTrials.gov）進行注冊和研究方案公布。

3 隨機對照試驗?zāi)M研究方案設(shè)計實例解讀

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）為了加速RWS 進展，資助了一系列RWS 計劃，其中包括由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women's Hospital）以及一家醫(yī)療保健技術(shù)公司（Aetion）共同牽頭發(fā)起的RCT Duplicate項目。該項目旨在利用3 個醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)庫，使用RCT 模擬研究方法模擬30 個已發(fā)表的RCT，以推進RWS 進展，并探討使用RCT 模擬研究方法重現(xiàn)RCT 結(jié)果的能力，以及分析模擬差異的原因[19]。

PLATO 試驗是一項評估氯吡格雷75mg/ODD（每日一次）與替格瑞洛90mg/BD（每日兩次）心血管保護作用差異的臨床試驗（注冊號為NCT00391872）[20]，相應(yīng)的RCT Duplicate 模擬研究[21]（注冊號為NCT04237935）已 在ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站上注冊并描述了詳細(xì)的研究計劃和統(tǒng)計分析方案，筆者對該RCT 模擬研究方案設(shè)計進行解讀如下。

3.1 設(shè)計流程圖

設(shè)計流程圖有助于直觀理解RCT 模擬研究設(shè)計（圖1）。在PLATO 模擬研究中，首先將既往具有急性冠狀動脈綜合征入院記錄且之后具有氯吡格雷或替格瑞洛處方記錄的患者納入隊列，并將處方時間定為指示日期。將指示日期前180 天設(shè)置為洗脫期，以選擇新用藥者而避免現(xiàn)用藥者偏倚。納排標(biāo)準(zhǔn)僅包含對指示日期前相關(guān)條件的限制，以避免對基線后事件的限制而產(chǎn)生的選擇偏倚。對指示日期前180 天內(nèi)的相關(guān)協(xié)變量進行測量，以用于傾向性評分匹配。從指示日期后的第1 天開始對患者進行隨訪，直到所有刪失事件發(fā)生的最早時間作為隨訪結(jié)束日期。

圖1 PLATO 試驗?zāi)M研究設(shè)計流程圖

3.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

RCT 模擬研究要盡可能應(yīng)用與RCT 相同的納排標(biāo)準(zhǔn)。PLATO 模擬研究方案中對于每一條RCT 納排標(biāo)準(zhǔn)都進行了模擬，給出了相應(yīng)的定義，并根據(jù)每一條納排標(biāo)準(zhǔn)存在模擬差異的程度（如充分模擬、較好模擬、較差模擬、無法模擬但對結(jié)果影響不大），用不同顏色加以標(biāo)注。例如，RCT 納排標(biāo)準(zhǔn)中對于急性冠狀動脈綜合征入院的患者定義為：由于心電圖的ST 段抬高或非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征入院，且在入院前24 小時在靜息狀態(tài)下發(fā)生過由于動脈粥樣硬化而導(dǎo)致的發(fā)作時間超過10 分鐘的心肌缺血的患者。RCT 模擬研究中對該條標(biāo)準(zhǔn)的定義為：在入院日期前的兩個星期內(nèi)具有急性心梗相關(guān)診斷（ICD-9：Dx 410.X 排除410.x2；ICD-10:I21.0x,I21.1x,I21.2x,I21.3x,I21.4x,I22.0x,I22.0x,I22.1x,I22.2x,I22.8x,I22.9x,I25.2x）以及不穩(wěn)定性相關(guān)診斷（ICD-9:411.x ICD-10: I24.1x,I20.0x,I25.1x,I25.7x,I24.0x,I24.8x,I24.9x），并將此條標(biāo)準(zhǔn)的模擬差異判斷為較好模擬。而對于RCT中年齡≥18 歲的限制，則可以使用入院病歷中的年齡數(shù)據(jù)進行充分模擬。但是由于數(shù)據(jù)庫中缺乏實驗室指標(biāo)檢測數(shù)據(jù)，無法模擬RCT 納入標(biāo)準(zhǔn)中高于正常水平的肌鈣蛋白Ⅰ、肌鈣蛋白T 或肌酸激酶同工酶（CK-MB）等提示心肌壞死的陽性生物標(biāo)志物，可能對研究結(jié)果造成較大影響。此外，PLATO 模擬研究方案還提供了人群納排流程表，進一步展示人群納排過程，幫助人們了解真實世界人群特征。

3.3 干預(yù)措施、結(jié)局和隨訪定義

PLATO 模擬研究盡可能模擬了RCT 中的干預(yù)措施與結(jié)局定義。由于很難從數(shù)據(jù)庫中尋找相同劑量的藥品使用者，在RCT 模擬研究中只對藥品的種類進行模擬，而對RCT 中的心肌梗死、腦卒中和死亡結(jié)局的模擬給出了具體的國際疾病分類（ICD）編碼。

PLATO 模擬研究方案中明確指出了隨訪是從干預(yù)措施最早處方記錄的第2 天開始，直到最早的終點事件發(fā)生結(jié)束。終點事件包括結(jié)局發(fā)生、退出數(shù)據(jù)庫、用藥改變以及研究終止等。

3.4 因果對比與統(tǒng)計分析策略

PLATO 模擬研究方案中指明分別使用ITT 和As-treated（AT）兩種分析策略，考慮到RWS 中患者依從性較差，將AT 分析策略作為主分析策略。PLATO 模擬研究方案中指明使用1 ∶1 傾向性評分匹配的方法來校正混雜因素，且指定了需要納入傾向性評分的相關(guān)變量，并進行了基線描述。其中，并非所有的數(shù)據(jù)庫都包含患者的實驗室檢查數(shù)據(jù)，因此實驗室檢查指標(biāo)并不被納入最終的傾向性評分模型。并且，考慮使用不對稱修剪的傾向性評分匹配方法，去除干預(yù)組中傾向性評分低于2.5 百分位數(shù)和對照組中傾向性評分高于97.5 百分位數(shù)的患者再進行匹配，作為敏感性分析。使用Cox回歸模型，進行效應(yīng)值估計。

4 小結(jié)

藥品等醫(yī)療干預(yù)措施必須通過醫(yī)療衛(wèi)生監(jiān)督管理部門的衛(wèi)生技術(shù)評估，確保其在人群中應(yīng)用的獲益大于風(fēng)險，才能在患者中進行推廣。目前的衛(wèi)生技術(shù)評估依據(jù)主要為上市前的RCT 證據(jù)，這是因為RCT 能夠最大可能保證結(jié)果估計的無偏性，確保結(jié)果的內(nèi)部有效性。但是，RCT 也具有一些局限性，包括：對于罕見病和嚴(yán)重疾病，由于難以選擇對照組或者涉及倫理問題，僅能依靠單臂研究獲取證據(jù)；在開展RCT 時，為了評估干預(yù)措施的療效，多數(shù)研究選擇安慰劑對照，而缺少頭對頭陽性對照以幫助更好地進行臨床決策；RCT 納排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，樣本量受限，可能無法估計干預(yù)措施在更多患者亞群中的效果；RCT 通常開展時間較短，難以評估遠(yuǎn)期和罕見不良事件。因此，必須開展針對干預(yù)措施的上市后再評價，以提供RCT無法提供的真實世界有效性和安全性證據(jù)。

RCT 模擬研究綜合考慮了以上場景，為衛(wèi)生技術(shù)評估提供了合適的證據(jù)支撐，也獲得了美國FDA 等機構(gòu)的關(guān)注，且越來越多的研究者開始采用RCT 模擬研究的方法開展RWS，藥品和醫(yī)療器械的上市后再評價就是基于RWD 的RCT 模擬研究的重要應(yīng)用。RCT 模擬研究是以RCT 設(shè)計為藍(lán)本，對觀察性RWS 方法加以改良，在保留RWS 結(jié)果較好代表性的基礎(chǔ)上，提高結(jié)果估計的準(zhǔn)確度，以獲得更高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)證據(jù)。通過對RCT 研究方案中納排標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局定義以及隨訪觀察的模擬，使用合適的混雜校正方法，獲得高質(zhì)量RWE，從而具有回答在上市前階段RCT 無法回答的臨床問題的潛力[22]。

盡管RCT 模擬研究具有以上優(yōu)勢，但其局限性仍需要被重視。需要注意的是，RCT 模擬研究依靠常規(guī)收集的醫(yī)療數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)收集過程缺乏明確的研究目的，因此可能會缺少部分變量，影響RCT 模擬研究方案的施行，從而產(chǎn)生模擬差異。因此，在開展RCT 模擬研究之前，必須要評估RWD 的可獲得性、適用性與質(zhì)量，以及明確研究設(shè)計與統(tǒng)計分析方法。當(dāng)使用單一數(shù)據(jù)源缺乏某些關(guān)鍵變量時，可以考慮使用多數(shù)據(jù)源，確保數(shù)據(jù)源能夠涵蓋模擬過程所需要的核心變量。

此外，RCT 模擬研究本質(zhì)上仍然是觀察性研究，旨在為開展基于RWD 的觀察性研究的設(shè)計與分析提供指導(dǎo)性框架，因此仍然無法完全避免觀察性研究本身存在的問題（如測量偏倚和混雜偏倚），需要慎重評估證據(jù)質(zhì)量。例如，RCT 模擬研究無法采用隨機化，傳統(tǒng)的傾向性評分方法僅能校正部分基線混雜，對于未測量的混雜缺乏控制手段；同時，已開展的RCT 模擬研究很少考慮混雜因素的時變性，會對結(jié)果的估計產(chǎn)生影響。因此，進一步發(fā)展控制混雜的檢測方法，如工具變量法、G 方法等在RCT 模擬研究中的應(yīng)用，對于提高RCT模擬研究質(zhì)量具有重要意義。為了便于將研究結(jié)果用于衛(wèi)生技術(shù)評估決策，在撰寫報告時應(yīng)遵循觀察性研究報告規(guī)范，如加強觀察性流行病學(xué)研究報告的聲明（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）[23]、使用常規(guī)收集衛(wèi)生數(shù)據(jù)開展觀察性研究的報告規(guī)范（the reporting of studies conducted using observational routinelyc ollected health data，RECORD）[24]等，以保證研究報告的完整、透明和清晰，并在應(yīng)用證據(jù)時使用ROBINS-I（risk of bias in non-randomized studies of interventions）[25]等非隨機干預(yù)研究偏倚風(fēng)險評估工具進行研究質(zhì)量評估。