曹寒

清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院

清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

北京大學(xué)第一醫(yī)院

王鍇

北京大學(xué)第一醫(yī)院

姚晨*

北京大學(xué)第一醫(yī)院

北京大學(xué)臨床研究所

海南省真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究院

海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱樂城先行區(qū)）是我國海南自由貿(mào)易港戰(zhàn)略之一。2018 年，國務(wù)院賦予海南省政府對(duì)樂城先行區(qū)臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械和藥品特許使用的獨(dú)特政策，使樂城先行區(qū)成為目前我國唯一可以使用國外已批準(zhǔn)上市、國內(nèi)未經(jīng)注冊的特許藥械的地區(qū)。2019 年，國家發(fā)展改革委等四部門聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實(shí)施方案》，允許把在樂城先行區(qū)收集的特許藥械真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）作為特許藥械在國內(nèi)申請注冊的依據(jù)[1]。由于特許藥械在樂城先行區(qū)的使用對(duì)象為急需此類藥械診療的就醫(yī)患者，難以進(jìn)行隨機(jī)分組和設(shè)立同期內(nèi)部對(duì)照（internal control，IC），因此研究方案常常以單臂研究設(shè)計(jì)為主。但由于單臂研究設(shè)計(jì)缺乏對(duì)照，研究結(jié)果的解釋性有限，且不能有效控制偏倚。

《美國聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulations）規(guī)定美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在新藥上市審批中必須依據(jù)高質(zhì)量臨床證據(jù)，設(shè)置良好的對(duì)照[2]。國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）E10 中也強(qiáng)調(diào)了臨床研究中對(duì)照組的選擇[3]。國家藥品監(jiān)督管理局于2020 年發(fā)布的《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[4]和國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于2023 年發(fā)布的《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》[5]中，均將基于外部對(duì)照（external control，EC）的單臂研究推薦為藥械真實(shí)世界研究（real world study，RWS）的研究設(shè)計(jì)類型。因此，在樂城先行區(qū)特許藥械RWS 的背景下，監(jiān)管部門通常建議在特許藥械單臂研究的基礎(chǔ)上增加EC，以加強(qiáng)研究結(jié)果的解釋性并提高研究質(zhì)量。FDA 于2023 年2 月正式發(fā)布了《藥物和生物制品外部對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施的考慮因素》（Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products）[6]，明確了臨床試驗(yàn)中EC 的定義和使用條件。本文將以上述國內(nèi)外指導(dǎo)原則為依據(jù)，按照研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析兩個(gè)階段，分別介紹針對(duì)樂城先行區(qū)特許藥械RWS 場景下EC 的研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)分析方法，旨在為開展特許藥械的高質(zhì)量臨床研究、加快國內(nèi)注冊審批提供參考依據(jù)。

1 特許藥械RWS 中EC的研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)

1.1 EC 的概念和類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是評(píng)價(jià)藥械有效性和安全性的金標(biāo)準(zhǔn)。RCT 可以設(shè)置安慰劑對(duì)照、陽性對(duì)照、不同劑量對(duì)照等，這些對(duì)照組與試驗(yàn)組來自同一目標(biāo)總體，接受同期干預(yù)，稱為IC。當(dāng)RCT 的IC 研究對(duì)象數(shù)量不足或缺乏時(shí)（如單臂研究），可以從其他試驗(yàn)或歷史研究中找一組特征相似的研究對(duì)象，即在該研究之外合成一個(gè)接受不同干預(yù)措施的對(duì)照組，稱為EC[7]。在樂城先行區(qū)特許藥械單臂研究的場景下，需要根據(jù)具體的研究目的進(jìn)行EC的選擇和設(shè)定：可以考慮將在樂城先行區(qū)外的國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中接受常規(guī)診療的人群設(shè)為EC，評(píng)價(jià)特許藥械相對(duì)于常規(guī)診療的安全性和有效性；也可以考慮將特許藥械國外臨床研究數(shù)據(jù)作為EC評(píng)估特許藥械在樂城先行區(qū)的國內(nèi)人群的療效是否與國外相當(dāng)[8]。

根據(jù)EC 與單臂研究組在時(shí)間軸上的關(guān)系，可以將EC 分為平行EC、歷史EC 和混合EC在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步根據(jù)EC 的數(shù)據(jù)收集方式（即回顧性收集和前瞻性收集）可以更具體進(jìn)行分類：回顧性平行EC、前瞻性平行EC、歷史EC、歷史性混合EC 和前瞻性混合EC（圖1）[9-11]。

圖1 根據(jù)EC 與單臂研究組在時(shí)間軸上的關(guān)系及數(shù)據(jù)收集方式進(jìn)行的EC 分類（參考李戈等[12]的研究并進(jìn)行了樂城先行區(qū)特許藥械場景的轉(zhuǎn)化）

1.2 EC 的數(shù)據(jù)來源

EC 的數(shù)據(jù)來源可以是疾病登記隊(duì)列、專病隊(duì)列和自然人群隊(duì)列等所形成的數(shù)據(jù)庫。這類數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)包括：均為結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，易于提取和利用；數(shù)據(jù)收集相對(duì)完整，數(shù)據(jù)質(zhì)量高；樣本量大，且疾病診斷和病情判斷信息準(zhǔn)確，通常已具備較長隨訪期的多種結(jié)局指標(biāo)[7]。對(duì)于樂城先行區(qū)特許藥械單臂研究，這類數(shù)據(jù)庫可以形成國內(nèi)常規(guī)治療EC（陰性EC）；若數(shù)據(jù)庫來源于國外，涉及特許藥械國外臨床使用數(shù)據(jù)，則可以形成國外特許藥械EC（陽性EC）。但是，可能存在結(jié)局指標(biāo)測量不同和缺少所需協(xié)變量等問題。若是已經(jīng)結(jié)束隨訪的數(shù)據(jù)庫，EC 可以進(jìn)行回顧性數(shù)據(jù)收集；若是正在隨訪的數(shù)據(jù)庫，可以考慮增加所需的協(xié)變量，EC 可以同時(shí)進(jìn)行回顧性和前瞻性數(shù)據(jù)收集。

EC 的數(shù)據(jù)來源也可以是臨床試驗(yàn)。這類臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也均是結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)質(zhì)量高，易于提取和利用；且相較隊(duì)列形成的數(shù)據(jù)庫，通常具有相似的暴露因素和協(xié)變量[7]。對(duì)于樂城先行區(qū)特許藥械單臂，這類臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也可以形成國內(nèi)常規(guī)治療EC（陰性EC）。此外，特許藥械在國外已經(jīng)審批上市，國外臨床試驗(yàn)注冊數(shù)據(jù)是國外特許藥械EC（陽性EC）的優(yōu)質(zhì)來源。但是，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)樣本量有限，且有嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)定義，常常存在與樂城先行區(qū)研究對(duì)象不匹配的情況。與隊(duì)列數(shù)據(jù)庫相似，來源于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的EC 也可以同時(shí)進(jìn)行回顧性和前瞻性數(shù)據(jù)收集。

EC 的數(shù)據(jù)來源還可以是醫(yī)療和（或）商業(yè)保險(xiǎn)記錄。這類數(shù)據(jù)干預(yù)和協(xié)變量信息完整，數(shù)據(jù)質(zhì)量較高，但是仍存在結(jié)局指標(biāo)測量不同的問題，數(shù)據(jù)滯后性嚴(yán)重[7]，且這類數(shù)據(jù)由于使用權(quán)限而導(dǎo)致其在國內(nèi)實(shí)際操作的可行性有限。此外，EC 的數(shù)據(jù)來源也可以是電子病歷和病例回顧。但此類數(shù)據(jù)缺失嚴(yán)重，數(shù)據(jù)質(zhì)量相對(duì)較差，且通常未經(jīng)過數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化處理，存在非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，在使用時(shí)需要進(jìn)行數(shù)據(jù)治理。

一般地，根據(jù)研究目的，首先需確定選擇陽性EC 還是陰性EC，然后根據(jù)樂城先行區(qū)特許藥械單臂研究中相關(guān)人群特征、結(jié)局變量和重要協(xié)變量，確定需要從EC 提取的全部變量并進(jìn)行EC 數(shù)據(jù)源的篩選。EC 數(shù)據(jù)源的篩選需要考慮以下內(nèi)容[9]：①數(shù)據(jù)質(zhì)量。實(shí)施完好RCT 的數(shù)據(jù)質(zhì)量優(yōu)于高質(zhì)量前瞻性隊(duì)列并優(yōu)于其他。②目標(biāo)人群。臨床場景和基本特征（年齡、性別、疾病分期、治療史等）與樂城先行區(qū)特許藥械單臂研究基本一致。③結(jié)局指標(biāo)。結(jié)局指標(biāo)定義、測量方法和質(zhì)量與樂城先行區(qū)特許藥械單臂研究相近。④數(shù)據(jù)收集?；仡櫺允占臄?shù)據(jù)混雜變量收集充分且樣本量充足，前瞻性收集的數(shù)據(jù)能夠滿足變量和樣本量需求。⑤局限性。各種來源數(shù)據(jù)局限性進(jìn)行綜合比較。

1.3 EC 的數(shù)據(jù)治理

根據(jù)研究方案中需要從EC提取的全部變量，研究者或醫(yī)學(xué)專員定義數(shù)據(jù)標(biāo)注指南，技術(shù)公司利用自然語言處理等技術(shù)從外部數(shù)據(jù)源提取信息形成EC 臨床研究源數(shù)據(jù)庫，即EC 患者所有數(shù)據(jù)的核證副本。在EC 臨床研究源數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行脫敏、結(jié)構(gòu)化、標(biāo)準(zhǔn)化、質(zhì)控等處理，建設(shè)EC 研究專用數(shù)據(jù)庫，用于受試者篩選、變量提取、數(shù)據(jù)溯源、統(tǒng)計(jì)分析等研究數(shù)據(jù)補(bǔ)充、支持和交叉核對(duì)的工作。數(shù)據(jù)治理完成后，項(xiàng)目申辦單位和數(shù)據(jù)所有單位簽訂脫敏研究數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，并通過臨床數(shù)據(jù)采集管理系統(tǒng)，如電子數(shù)據(jù)捕獲（electric data capture，EDC）系統(tǒng)，導(dǎo)出脫敏和標(biāo)準(zhǔn)化后的EC研究數(shù)據(jù)。

其中，對(duì)于數(shù)據(jù)提取和標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)可進(jìn)行直接提取，非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)運(yùn)用自動(dòng)化技術(shù)進(jìn)行提取。對(duì)于非結(jié)構(gòu)化的文本數(shù)據(jù)和影像數(shù)據(jù)，較常見的文本格式數(shù)據(jù)采集方式是自然語言處理技術(shù)。自然語言處理過程主要包括3 方面，即命名實(shí)體識(shí)別、實(shí)體關(guān)系采集和模板構(gòu)建。其中，命名實(shí)體識(shí)別是指識(shí)別文本中具有特定意義的實(shí)體，例如疾病、癥狀、藥品、手術(shù)名稱等；實(shí)體關(guān)系采集是指確認(rèn)不同實(shí)體之間的關(guān)聯(lián)，例如將特定疾病與其癥狀和用藥關(guān)聯(lián)起來；模板構(gòu)建是將標(biāo)注的實(shí)體及實(shí)體之間的關(guān)系形成結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。實(shí)現(xiàn)自然語言處理的方法主要有機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和規(guī)則制定法等，兩者組合使用可以改善信息采集效果，是當(dāng)下使用較多的處理方式。

1.4 EC 的設(shè)置

1.4.1 完全增強(qiáng)對(duì)照臂設(shè)計(jì)

完全增強(qiáng)對(duì)照臂設(shè)計(jì)是指在樂城先行區(qū)特許藥械單臂之外設(shè)立對(duì)照臂，且對(duì)照臂完全來源于外部數(shù)據(jù)[13]，可根據(jù)研究目的選擇EC（圖2）。如果需要評(píng)價(jià)特許藥械相對(duì)于常規(guī)診療的安全性和有效性，可以考慮將在樂城先行區(qū)外的國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的常規(guī)診療人群設(shè)為EC；如果需要驗(yàn)證特許藥械在樂城先行區(qū)國內(nèi)人群的療效與國外相當(dāng)，可以考慮將特許藥械國外臨床研究數(shù)據(jù)作為EC[8]。此外，可根據(jù)EC 的數(shù)據(jù)源情況以及內(nèi)外部數(shù)據(jù)異質(zhì)性情況進(jìn)一步考慮設(shè)置同期EC 或歷史EC，考慮回顧性EC 或前瞻性EC。但是，無論是何種來源和類型的EC，與樂城先行區(qū)患者均不是同一個(gè)總體，偏倚控制仍然是影響研究結(jié)果的關(guān)鍵問題。因此，在選擇EC 時(shí)應(yīng)盡可能選擇基本特征具有同質(zhì)性的人群，統(tǒng)計(jì)分析階段也需要通過適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行偏倚的控制。

圖2 完全增強(qiáng)對(duì)照臂設(shè)計(jì)

1.4.2 類三臂設(shè)計(jì)

上述完全增強(qiáng)對(duì)照臂設(shè)計(jì)中，陽性或陰性EC 臂的設(shè)置無法在同一個(gè)研究設(shè)計(jì)框架下兼顧樂城先行區(qū)特許藥械的定性和定量評(píng)價(jià)，即無法同時(shí)兼顧驗(yàn)證特許藥械在我國人群中是否有效且非劣效于國外臨床研究?；诜橇有z驗(yàn)和橋接思想，可以將完全增強(qiáng)對(duì)照臂設(shè)計(jì)拓展為類三臂設(shè)計(jì)（圖3）[8]：將國外和國內(nèi)2 個(gè)常規(guī)治療組合成為類陰性對(duì)照臂，對(duì)特許藥械是否有效進(jìn)行定性判斷；將樂城先行區(qū)特許藥械組設(shè)置為試驗(yàn)臂，將國外臨床研究中的特許藥械組設(shè)置為陽性對(duì)照臂，對(duì)特許藥械的有效性進(jìn)行定量度量?；谠摽蚣埽僭O(shè)特許藥械在樂城先行區(qū)應(yīng)用的臨床療效非劣效于國外臨床研究結(jié)果，并以國外臨床研究中特許藥械與常規(guī)治療療效差（即有效性指標(biāo)的差值）的百分比作為非劣效界值，通過非劣效檢驗(yàn)來確證試驗(yàn)器械在樂城先行區(qū)應(yīng)用的臨床療效。類三臂研究設(shè)計(jì)框架下可以同時(shí)檢驗(yàn)：①特許藥械相對(duì)于常規(guī)治療的有效性（定性檢驗(yàn)）；②保留了特許藥械在國外療效的百分比（定量檢驗(yàn)：大?。?；③非劣效于特許藥械在國外的療效（定量檢驗(yàn)：方向）。此種研究設(shè)計(jì)中的陰性對(duì)照和陽性對(duì)照均屬于EC，偏倚仍然不可避免。因此，在樂城先行區(qū)開展特許藥械RWS 時(shí)，偏倚控制是所有研究類型均需要慎重考慮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖3 類三臂設(shè)計(jì)

1.5 EC 的常見偏倚

FDA 發(fā)布的《藥物和生物制品外部對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施的考慮因素》[6]對(duì)可能影響內(nèi)外部研究間可比性的因素進(jìn)行了總結(jié)，包括時(shí)間差異（臨床治療相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)隨著時(shí)間推移發(fā)生變化）、地域差異（不同的地理區(qū)域和衛(wèi)生保健系統(tǒng)）、診斷差異、預(yù)后差異、治療差異（既往治療、合并治療、生物標(biāo)志物等）、隨訪期（觀察開始日期）、伴發(fā)事件（對(duì)于發(fā)生影響療效評(píng)價(jià)的補(bǔ)救治療、因?yàn)闊o法耐受而終止治療等）、終點(diǎn)差異、缺失數(shù)據(jù)等。

目 前，Li 等[14]對(duì)EC 組 設(shè)計(jì)中常見的偏倚進(jìn)行了總結(jié)，可能出現(xiàn)的偏倚類型包括但不限于：①由于EC 組與當(dāng)前研究間受試者基線協(xié)變量特征的不可比而導(dǎo)致選擇偏倚，例如人口學(xué)因素、地域因素、預(yù)后因素和治療因素等。②由于EC 組沒有對(duì)一些重要的、與結(jié)局相關(guān)的基線協(xié)變量進(jìn)行收集，從而導(dǎo)致未測量的混雜偏倚。③在數(shù)據(jù)采集質(zhì)量方面，對(duì)于基線協(xié)變量以及其他臨床檢查和檢測的具體評(píng)估方式、工具和時(shí)間在研究間不一致，從而導(dǎo)致基線測量偏倚和錯(cuò)分偏倚。④從研究開展的時(shí)間上看，當(dāng)使用歷史對(duì)照組時(shí)，不同研究所處于的醫(yī)療背景不同，疾病的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)、治療類型、支持性護(hù)理方案以及確定疾病反應(yīng)或進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)等很可能隨著時(shí)間的推移而發(fā)生改變，從而導(dǎo)致時(shí)間趨勢偏倚。⑤對(duì)于終點(diǎn)指標(biāo)而言，當(dāng)EC 組中終點(diǎn)指標(biāo)的定義和測量與當(dāng)前研究不一致時(shí)，將導(dǎo)致終點(diǎn)測量偏倚和錯(cuò)分偏倚。此外，《藥物和生物制品外部對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施的考慮因素》[6]還提到了永恒時(shí)間偏倚，具體是由臨床研究開始、結(jié)束和中間隨訪的時(shí)間點(diǎn)定義不一致所導(dǎo)致，例如觀察開始時(shí)間存在差異導(dǎo)致EC 組的生存時(shí)間更長。

樂城先行區(qū)特許藥械單臂研究設(shè)置的EC 多來源于觀察性RWD，可以采用非隨機(jī)干預(yù)性研究偏倚評(píng)估工具（risk of bias in non-randomized study of interventions，ROBINS-I）[15]進(jìn)行整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。ROBINS-I 涉及7 個(gè)領(lǐng)域的偏倚，包括混雜偏倚、研究對(duì)象選擇偏倚、干預(yù)分類偏倚、偏離既定干預(yù)的偏倚、缺失數(shù)據(jù)偏倚、結(jié)局測量偏倚和結(jié)果選擇性報(bào)告偏倚。通過偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，研究者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以根據(jù)偏倚程度和方向評(píng)價(jià)研究質(zhì)量并進(jìn)行循證決策。

2 特許藥械RWS 中EC的統(tǒng)計(jì)分析方法

2.1 頻率學(xué)派

在統(tǒng)計(jì)分析階段，選取合適的統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行偏倚控制是特許藥械RWS 中設(shè)置EC 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。常用的多變量分析方法包括多重線性回歸模型、Logistic 回歸模型、Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型以及相應(yīng)多水平模型等。此外，基于因果推斷的模型也被廣泛用于療效評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)分析中，如傾向性評(píng)分、工具變量、邊際結(jié)構(gòu)模型和結(jié)構(gòu)方程模型[16]。

基于傾向性評(píng)分的頻率學(xué)派方法最為常用。傾向性評(píng)分最初 由Rosenbaum 和Rubin 提出[17]。對(duì)于雙臂研究而言，傾向性評(píng)分是指具有某種基線協(xié)變量特征X的受試者被分配到試驗(yàn)組（W=1）的條件概率，即e（X）=Pr（W=1|X）?；趶?qiáng)可忽視性假設(shè)，傾向性評(píng)分是一種平衡得分，即對(duì)于傾向性得分相同的受試者，其基線協(xié)變量特征的分布是相同的[17]。但在EC 組設(shè)計(jì)背景下，傾向性評(píng)分的定義有所改變，此時(shí)傾向性評(píng)分是指具有某種基線協(xié)變量特征X的受試者被納入當(dāng)前研究（S=1）的條件概率[18-20]，即e＊（X）=Pr（S=1|X）。但不變的是，當(dāng)EC 受試者與當(dāng)前研究受試者具有相同的傾向性評(píng)分時(shí)，他們的基線協(xié)變量分布理論上是一致的。基于傾向性評(píng)分，可以通過匹配、分層、逆概率加權(quán)等方法處理EC，得到一個(gè)與當(dāng)前研究人群基線特征相近的外對(duì)照偽人群，從而減少混雜和偏倚的影響[21]。為了滿足前瞻性設(shè)計(jì)的原則以及相關(guān)指導(dǎo)原則中關(guān)于挑選EC 組需要避免依賴結(jié)局信息的要求，需要將基線協(xié)變量信息與結(jié)局信息區(qū)分開來[20,22-23]。因此，傾向性評(píng)分的估計(jì)以及基于傾向性評(píng)分所進(jìn)行的匹配等操作需要在盲態(tài)下或在設(shè)計(jì)階段進(jìn)行[20]。如何準(zhǔn)確估計(jì)傾向性評(píng)分對(duì)于結(jié)果準(zhǔn)確性十分重要。傾向性評(píng)分一般通過基于模型的方法進(jìn)行估計(jì)，既有參數(shù)法，如Logistic 回歸模型；也有其他非參數(shù)方法，如廣義Boosted 模型[24]。在研究設(shè)計(jì)階段，需要對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展以及適應(yīng)癥的特點(diǎn)進(jìn)行深入研究，對(duì)可能存在的偏倚和混雜重點(diǎn)分析，最終確定傾向性評(píng)分估計(jì)所需要的協(xié)變量[25]。相關(guān)指導(dǎo)原則也建議在方案中明確協(xié)變量的屬性，如效應(yīng)修正因素、危險(xiǎn)因素、混雜因素（包括時(shí)依混雜因素）等[25]。

2.2 貝葉斯學(xué)派

基于貝葉斯分析方法在處理不確定性和多源異質(zhì)數(shù)據(jù)匯總問題上的靈活性及其自身具有的數(shù)據(jù)更新思想，其十分適用于處理EC 組的信息借用問題。使用貝葉斯方法借用EC 組信息主要依賴可交換性假設(shè)[26]?；谝韵?種不同程度的可交換性假設(shè)，衍生出不同的貝葉斯外對(duì)照借用方法[27]。

假設(shè)1：內(nèi)外部對(duì)照組完全相等。內(nèi)外部對(duì)照組的結(jié)局服從同一個(gè)分布，可將兩者直接合并后進(jìn)行分析。

假設(shè)2：內(nèi)外部對(duì)照組相等但需進(jìn)行折扣。內(nèi)外部對(duì)照組的結(jié)局服從同一個(gè)分布，但由于樣本量以及抽樣誤差等原因可能導(dǎo)致內(nèi)外部參數(shù)存在差異，因此在利用EC 組數(shù)據(jù)的過程中會(huì)對(duì)其進(jìn)行折扣或降權(quán)處理。

假設(shè)3：內(nèi)外部對(duì)照組相似。該關(guān)系假設(shè)針對(duì)的不是個(gè)體水平的可交換性，而是聚焦于研究水平的可交換性，這與Meta 分析隨機(jī)效應(yīng)模型的思想一致，一般在貝葉斯分析的框架下采用層次先驗(yàn)。

假設(shè)4：內(nèi)外部對(duì)照組有偏。該關(guān)系假設(shè)內(nèi)外部對(duì)照組的結(jié)局存在差異，在統(tǒng)計(jì)分析中需要對(duì)差異參數(shù)進(jìn)行估計(jì)。

假設(shè)5：內(nèi)外部對(duì)照組完全無關(guān)。在該關(guān)系假設(shè)下，內(nèi)外部對(duì)照組的結(jié)局完全不可比，此時(shí)無法利用EC 組的數(shù)據(jù)支持當(dāng)前研究的統(tǒng)計(jì)分析。

基于內(nèi)外部對(duì)照組完全相等進(jìn)行假設(shè)時(shí)，IC 組與EC 組分別記為D1和D0，θ為目標(biāo)參數(shù)，L（θ|D）為相應(yīng)似然函數(shù)，目標(biāo)后驗(yàn)分布為p（θ|D0,D1），由貝葉斯公式可知：

其中，π（θ|D0）為由EC 產(chǎn)生的先驗(yàn)分布。先驗(yàn)分布為p（θ|D0），利用貝葉斯公式可得：

其中，π（θ）為參數(shù)的初始先驗(yàn)，一般選取無信息先驗(yàn)。

基于相等但需進(jìn)行折扣進(jìn)行假設(shè)時(shí)，不同的貝葉斯外對(duì)照借用方法對(duì)L（θ|D0）π（θ）的處理不同。冪先驗(yàn)（power prior，PP）最初由Ibrahim 和Chen提出[28-29]。該方法引入了一個(gè)折扣系數(shù)δ（0 ≤δ≤1）對(duì)EC 組的似然函數(shù)L（θ|D0）進(jìn)行降權(quán)處理，由于似然函數(shù)值可以認(rèn)為是代表了EC 組的信息量，對(duì)其進(jìn)行降權(quán)處理實(shí)際上就是對(duì)借用EC 組信息量的控制。PP 法的表達(dá)式為：

折扣系數(shù)作為EC 組似然函數(shù)的冪，其值在0～1 范圍內(nèi)。當(dāng)δ=0 時(shí)意味著可交換性假設(shè)不成立，沒有借用任何EC組的信息;而當(dāng)δ=1 時(shí)則意味著可交換性假設(shè)成立，相當(dāng)于完全借用EC 組的信息;折扣系數(shù)大小的選擇與可交換性假設(shè)相關(guān)聯(lián)。

基于相似性關(guān)系進(jìn)行假設(shè)，相應(yīng)的貝葉斯外對(duì)照借用方法有Meta 分析預(yù)測先驗(yàn)（Meta analytical prior，MAP）[27]、穩(wěn)健MAP[30]以及層次先驗(yàn)[30]等。此外，Hobbs 等[31-32]還提出了相稱性先驗(yàn)法（commensurate prior，CP），其具體表達(dá)式為：

其 中，θc0為IC 參數(shù)，θh為EC 參數(shù)，參數(shù)τ稱作異質(zhì)性參數(shù)，π（τ）為其初始先驗(yàn)。π（θc0|θh,τ）被稱作為CP，一般選取正態(tài)分布，即N（θc0|θh,1-τ）。此時(shí)，參數(shù)τ成為唯一調(diào)節(jié)EC 組信息借用程度的參數(shù)。當(dāng)參數(shù)τ趨向0 時(shí)意味著θh與θc0差異很大，不借用EC 組數(shù)據(jù)；當(dāng)參數(shù)τ趨向∞時(shí)，代表θh與θc0差異很小，EC 組數(shù)據(jù)將被全部借用。

如何確定EC 組的信息借用程度是使用EC 組設(shè)計(jì)時(shí)需要重點(diǎn)解決的問題[18]。貝葉斯外對(duì)照借用方法主要基于內(nèi)外部對(duì)照組間可交換性的滿足程度來確定EC組的信息借用量。例如PP 需要根據(jù)可交換性程度確定其折扣系數(shù)[28-29,33]、CP 需要估計(jì)反應(yīng)可交換性程度的異質(zhì)性參數(shù)[31]等。值得注意的是，對(duì)于這些衡量可交換性程度的參數(shù)，部分方法采取了“動(dòng)態(tài)借用”[34]，即根據(jù)內(nèi)外部對(duì)照組邊際結(jié)局的實(shí)際差異程度，通過數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方式客觀地確定參數(shù)，而不是基于既往經(jīng)驗(yàn)認(rèn)識(shí)在觀察到結(jié)局發(fā)生前主觀地確定[35]。

目前主要的貝葉斯外對(duì)照借用方法中，具有動(dòng)態(tài)借用性質(zhì)的有：改 良PP[33]、校 正PP[36]、CP[31]、彈性先驗(yàn)及其衍生先驗(yàn)[37]、多源可交換模型（multisource exchangeability models，MEMs）[35]、層次先驗(yàn)以及MAP 及其衍生先驗(yàn)[27,30]等。

2.3 傾向性評(píng)分與貝葉斯相結(jié)合的統(tǒng)計(jì)分析方法

EC 設(shè)計(jì)中，保證當(dāng)前研究與EC 組的受試者在基線協(xié)變量上的可比性非常重要。ICH E10指出，保證研究間受試者的可比性是選擇EC 組需要滿足的條件之一，可以減少由缺少隨機(jī)化帶來的選擇偏倚影響[38-39]。從時(shí)序關(guān)系上看，保證組間基線協(xié)變量均衡可比也是事先保證邊際結(jié)局可交換性假設(shè)的唯一途徑[26]。然而單獨(dú)使用貝葉斯外對(duì)照借用方法并未考慮到基線協(xié)變量特征分布的可比性問題，容易引入選擇偏倚。

為了解決上述問題，有學(xué)者提出了傾向性評(píng)分方法學(xué)與貝葉斯外對(duì)照借用方法學(xué)相結(jié)合的策略，主要為序貫兩階段法，即設(shè)計(jì)階段和分析階段[20]。具體而言，設(shè)計(jì)階段主要包含傾向性評(píng)分的估計(jì)以及利用匹配、分層、加權(quán)的方法構(gòu)建協(xié)變量可比的偽人群，此時(shí)不涉及任何結(jié)局信息；分析階段主要涉及貝葉斯外對(duì)照借用方法的使用，主要是先驗(yàn)分布形式的確定等。

以PP 為例，Lin 等[24]將傾向性評(píng)分匹配與 PP 相結(jié)合。在設(shè)計(jì)階段使用傾向性評(píng)分匹配的目的是在EC 組中找到與當(dāng)前研究基線協(xié)變量分布可比的受試者;在分析階段，Lin等則是直接使用匹配后EC 組受試者的傾向性評(píng)分估計(jì)值，這樣得到的目標(biāo)參數(shù)θ冪先驗(yàn)分布表達(dá)式為：

其中NCH代表匹配后EC 組受試者樣本量，參數(shù)δ j代表匹配后EC 組受試者的傾向性評(píng)分估計(jì)值。

除PP 外，其他貝葉斯外對(duì)照借用方法學(xué)也可以與傾向性評(píng)分相結(jié)合。例如，CP 結(jié)合傾向性評(píng)分匹配、分層和加權(quán)[40]，傾向性評(píng)分分層與MAP[41]、層次先驗(yàn)、混合先驗(yàn)以及彈性冪先驗(yàn)相結(jié)合[42]等。

3 小結(jié)和展望

在樂城先行區(qū)特許藥械單臂RWS 中，增加EC 可進(jìn)一步加強(qiáng)研究結(jié)果的解釋性，進(jìn)而提高證據(jù)質(zhì)量。在新時(shí)代臨床研究背景下，前瞻性隊(duì)列數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累、保險(xiǎn)記錄和電子病歷的存儲(chǔ)等均為EC 提供了豐富多樣的數(shù)據(jù)來源。在研究設(shè)計(jì)階段，通過符合監(jiān)管要求的數(shù)據(jù)治理形成高質(zhì)量研究型數(shù)據(jù)庫，通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)為特許藥械有效性和安全性證據(jù)鏈條的搭建以及偏倚控制提供框架；在統(tǒng)計(jì)分析階段，需要根據(jù)內(nèi)外部研究的可交換性，針對(duì)性地選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析方法，有效控制偏倚，產(chǎn)生高質(zhì)量的循證決策證據(jù)。

目前，在樂城先行區(qū)特許藥械RWS 中設(shè)置EC 相關(guān)創(chuàng)新型研究設(shè)計(jì)（如類三臂研究設(shè)計(jì)）和統(tǒng)計(jì)分析方法（貝葉斯學(xué)派統(tǒng)計(jì)分析方法以及貝葉斯與頻率學(xué)派相結(jié)合的統(tǒng)計(jì)分析方法）均處于框架構(gòu)建和統(tǒng)計(jì)模擬等理論階段，尚需要大量在不同場景下的實(shí)例研究以評(píng)價(jià)可行性。樂城先行區(qū)進(jìn)口特許藥械品種逐年增多，通過樂城先行區(qū)RWS 進(jìn)行注冊上市的需求也日益擴(kuò)大，為相關(guān)方法學(xué)研究提供了大量實(shí)踐機(jī)會(huì)。因此，建議進(jìn)一步鼓勵(lì)和加速推進(jìn)設(shè)置EC 的RWS 方法學(xué)及實(shí)證研究，以期為特許藥械注冊上市提供高質(zhì)量研究證據(jù)，擴(kuò)大特許藥械在我國人群中的可及性和惠及面。