葛喬波 余建平 盛吉芳

慢性乙型肝炎肝硬化治療以口服抗病毒藥為主，替諾福韋為臨床最常用核苷類抗病毒藥，停藥或減少劑量后復(fù)發(fā)率較高[1]。中藥制劑具有廣譜藥理作用，可實現(xiàn)雙向調(diào)節(jié)及治療作用[2]。研究證明，中藥復(fù)方制劑可聯(lián)合應(yīng)用于乙肝肝纖維化、肝硬化治療[3-4]。本研究探討和絡(luò)舒肝片聯(lián)合替諾福韋在肝硬化患者中的應(yīng)用療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年10 月至2022 年10 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院臨平院區(qū)感染科收治并符合本次研究條件的100 例肝硬化患者作為研究對象，按照信封法隨機分為對照組、研究組，各50例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審批（倫審研20191025003）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《肝硬化診治指南》中肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）符合《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中醫(yī)辨證分型中氣滯血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（3）乙肝三系提示為大三陽，且乙型肝炎病毒核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）水平≥1×104copies/mL；（4）入組前3 個月未接受過正規(guī)對癥治療；（5）具備良好治療依從性，患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化為丙型肝炎、自身免疫性肝炎、血吸蟲性肝炎等其他原因引起；（2）肝硬化晚期或慢性重癥肝炎、原發(fā)性肝癌等；（3）伴有意識、認(rèn)知障礙及精神性疾??；（4）對研究中應(yīng)用相關(guān)藥物過敏；（5）妊娠、哺乳期女性。

1.3 方 法 對照組患者給予富馬酸丙酚替諾福韋片（石家莊龍澤制藥股份有限公司，批號20210427，規(guī)格：25 mg/片）口服抗病毒，使用方法：每次25 mg，每天1 次，餐中口服。研究組患者在對照組基礎(chǔ)上加用和絡(luò)舒肝片（北京華神制藥，批號20201209，規(guī)格：0.44 g/片）治療，使用方法：每次5 片，每天3 次，餐后溫開水送服。兩組完成6 個月有效治療后進行療效評估。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血流動力學(xué)評估 治療前后均通過GF-098型彩色多普勒超聲儀（美國安得泊生物科技公司，探頭頻率315 Hz）觀察患者脾靜脈血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)變化情況，包括門靜脈內(nèi)徑（DPV）、門靜脈血流量（QPV）、脾靜脈內(nèi)徑（DSV）、脾靜脈血流量（QSV）、門靜脈血流速度（VPV）、脾靜脈血流速度（VSV）。

1.4.2 肝纖維化評估 治療前后在患者空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血3 mL，離心，分離血清，通過放射免疫法測定Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）水平。

1.4.3 DPV 及肝、脾彈性指數(shù)評估 治療前后，患者行上腹部B 超檢查及實時剪切波彈性成像（SWE）超聲診斷儀（法國聲科公司）檢測，測量患者DPV 及肝、脾彈性指數(shù)。

1.4.4 中醫(yī)證候積分評估 觀察患者治療前后中醫(yī)證候積分變化情況，評估癥狀主要為體力減退、肝掌、乏力、腹脹、黃疸，各項癥狀評分范圍均在0～3分，得分高表明癥狀嚴(yán)重[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，組間比較行獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較行配對t 檢驗；計數(shù)資料用例（%）表示，行χ2檢驗；P＜0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組肝硬化患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程、Child-Pugh 分級等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組肝硬化患者一般資料比較

2.2 兩組肝硬化患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較

兩組治療前DPV、QPV、DSV 以及QSV、VPV、VSV檢測結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月后，兩組患者DPV、QPV、DSV、QSV 均小于治療前，且研究組上述指標(biāo)檢測結(jié)果均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝硬化患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組肝硬化患者治療前后血流動力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

注：對照組予替諾福韋治療；研究組予替諾福韋加用和絡(luò)舒肝片治療；DPV 為門靜脈內(nèi)徑；QPV 為門靜脈血流量；DSV 為脾靜脈內(nèi)徑；QSV 為脾靜脈血流量；VPV 為門靜脈血流速度；VSV 為脾靜脈血流速度；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后研究組治療前治療后例數(shù)50 DPV（mm）QPV（mL/min）DSV（mm）QSV（mL/min）VPV（cm/s）VSV（cm/s）14.98±2.32 13.04±1.34a 964.52±21.25 902.35±45.51a 12.36±2.63 12.00±2.05a 950.35±43.65 920.41±44.06a 12.88±2.14 13.10±3.43 15.32±2.35 15.42±3.20 50 15.02±2.10 12.41±1.10ab 970.23±23.95 813.62±40.68ab 12.59±2.69 10.72±1.85ab 967.10±48.05 839.56±41.84ab 13.43±2.32 13.00±3.27 16.14±3.30 15.26±3.83

2.3 兩組肝硬化患者治療前后肝纖維化改善情況比較 兩組治療前肝纖維化指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療6 個月后，兩組患者PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平均低于治療前，且研究組水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肝硬化患者治療前后PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平比較（±s）

表3 兩組肝硬化患者治療前后PCⅢ、HA、LN、Ⅳ-C 水平比較（±s）

注：對照組予替諾福韋治療；研究組予替諾福韋加用和絡(luò)舒肝片治療；PCⅢ為Ⅲ型前膠原；HA 為透明質(zhì)酸；LN 為層黏蛋白；Ⅳ-C 為Ⅳ型膠原；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后研究組治療前治療后例數(shù)50 PCⅢ（μg/L）HA（mg/L）LN（mg/L）Ⅳ-C（mg/L）180.54±45.57 140.50±38.66a 201.14±21.14 150.54±15.68a 188.39±28.40 145.46±25.10a 210.51±55.19 158.54±47.59a 50 182.27±46.82 120.54±39.78ab 202.16±20.64 143.85±15.58ab 189.64±27.94 123.68±24.01ab 211.68±56.65 135.39±45.24ab

2.4 兩組肝硬化患者治療前后肝脾彈性指標(biāo)變化情況比較 兩組患者治療前肝脾彈性指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組患者門靜脈內(nèi)徑及肝、脾臟彈性指數(shù)均小于治療前，且研究組各項指標(biāo)均小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組肝硬化患者治療前后肝脾彈性指標(biāo)變化情況比較（±s）

表4 兩組肝硬化患者治療前后肝脾彈性指標(biāo)變化情況比較（±s）

注：對照組予替諾福韋治療；研究組予替諾福韋加用和絡(luò)舒肝片治療；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后研究組治療前治療后例數(shù)50門靜脈內(nèi)徑（mm）肝臟彈性指數(shù)脾臟彈性指數(shù)14.54±2.65 13.98±1.25a 17.86±3.24 15.84±3.68a 18.58±3.64 16.85±2.59a 50 14.67±2.70 13.10±1.06ab 17.68±3.35 11.16±2.19ab 18.84±3.75 10.54±2.16ab

2.5 兩組肝硬化患者中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組患者各項中醫(yī)證候積分低于治療前，且研究組積分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組肝硬化患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表5 兩組肝硬化患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：對照組予替諾福韋治療；研究組予替諾福韋加用和絡(luò)舒肝片治療；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組治療前治療后研究組治療前治療后例數(shù)50腹脹體力減退黃疸乏力肝掌2.58±0.74 0.99±0.20a 2.78±0.41 1.67±0.19a 2.24±0.16 1.35±0.18a 2.58±0.69 1.39±0.25a 2.13±0.14 1.64±0.34a 50 2.54±0.53 0.53±0.13ab 2.73±0.23 1.54±0.18ab 2.25±0.15 1.25±0.12ab 2.60±0.83 1.26±0.16ab 2.18±0.16 1.48±0.14ab

3 討 論

慢性乙型肝炎肝硬化是HBV 持續(xù)感染導(dǎo)致機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，肝臟長時間處于炎癥狀態(tài)，引起肝細(xì)胞遭受損傷，甚至壞死，進而引發(fā)炎性疾病[8]。目前，乙肝肝硬化治療以口服抗病毒藥抑制乙型肝炎病毒DNA 復(fù)制為主，最大限度避免正常肝細(xì)胞因炎癥反應(yīng)發(fā)生壞死，減輕肝纖維化，降低乙肝肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率[9]。

替諾福韋為目前臨床最常用核苷類抗病毒藥，它通過抑制乙肝病毒多聚酶達到有效的抗病毒，改善肝臟炎癥反應(yīng)，減輕肝臟纖維化[10-11]。但是，長期使用抗病毒藥物乃無法將體內(nèi)病毒徹底清除[12]。近年來，越來越多的研究者從中西醫(yī)結(jié)合的角度探討乙肝肝硬化有效治療方案，改善患者預(yù)后[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者在替諾福韋治療基礎(chǔ)上給予絡(luò)舒肝片進行治療6 個月后，該組患者門靜脈內(nèi)徑較治療前有明顯縮小，脾靜脈血流動力學(xué)、肝纖維化指標(biāo)的改善效果相比對照組更顯著，研究組患者脾臟彈性指數(shù)、肝臟彈性指數(shù)均明顯降低。分析可能原因是：替諾福韋可有效控制乙肝病毒復(fù)制，減少乙肝病毒對肝臟的損害，進而使患者纖維化、肝硬化程度得到緩解[15]。和絡(luò)舒肝片具有活血化瘀、瘀血化除、調(diào)和氣血等功效。同時，和絡(luò)舒肝片可將肝內(nèi)多余脂類物質(zhì)清除，促進肝細(xì)胞合成載脂蛋白增加，進而加強脂肪和三酰甘油的轉(zhuǎn)運，促進患者肝內(nèi)受損細(xì)胞及微循環(huán)障礙得到良好修復(fù)，使肝細(xì)胞再生，恢復(fù)肝功能。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，乙肝肝硬化患者在服用替諾福韋基礎(chǔ)上給予和絡(luò)舒肝片治療，能夠提高患者肝纖維化、肝功能改善效果[16-17]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者在替諾福韋治療基礎(chǔ)上給予絡(luò)舒肝片進行治療6 個月后，研究組患者各項中醫(yī)證候積分均明顯更低。分析可能原因是：替諾福韋可有效改善乙肝肝硬化患者臨床癥狀，降低HBV-DNA 含量，臨床療效確切且安全性較高[18]；在中醫(yī)學(xué)中，肝硬化被納入“脅痛”“肝積”等病范疇，認(rèn)為其發(fā)病機制與肝氣郁結(jié)、氣血瘀滯、濕熱蘊結(jié)等因素有關(guān)，中醫(yī)分型主要有氣滯血瘀型、肝臟陰陽失調(diào)型、肝氣郁結(jié)型、濕熱蘊結(jié)型等。氣滯血瘀型肝硬化主要因肝血循環(huán)障礙或肝氣郁滯而導(dǎo)致氣血運行不暢，進而產(chǎn)生瘀阻和瘀滯現(xiàn)象，最終引發(fā)相關(guān)病癥[19]。疏肝解郁、活血化瘀、滋陰潛陽、養(yǎng)肝護肝等是中醫(yī)治療氣滯血瘀型肝硬化的基本原則。和絡(luò)舒肝片的藥物成分主要為當(dāng)歸、莪術(shù)、三棱、鱉甲（炙）、熟地、生地等。莪術(shù)、三棱、當(dāng)歸可養(yǎng)血柔肝。熟地、生地滋養(yǎng)肝腎。海藻、鱉甲（炙）軟堅散結(jié)。虎杖、半邊蓮、大黃清熱化濕、清熱解毒。郁金、白芍、柴胡疏肝理氣，共奏疏肝健脾、活血化瘀、清化濕熱等功效[20]。劉齊林等[21]研究報告，和絡(luò)舒肝片聯(lián)合替諾福韋用于治療乙肝肝硬化失代償期患者，可使膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶以及肝纖維化血清指標(biāo)明顯降低，同時還可降低門靜脈壓力。

綜上所述，和絡(luò)舒肝片聯(lián)合替諾福韋應(yīng)用于乙肝肝硬化患者治療，能夠促進患者脾靜脈血流動力學(xué)指標(biāo)改善，有助于提高患者病情總體控制效果。