溫強(qiáng)海,劉海城,鄒軍榮,鄒曉峰,3,4
腎細(xì)胞癌聯(lián)合治療的研究進(jìn)展
溫強(qiáng)海1,2,劉海城1,2,鄒軍榮2,3,4,鄒曉峰1,2,3,4
1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院,江西贛州 341000;2.贛南醫(yī)學(xué)院泌尿外科研究所,江西贛州 341000;3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科,江西贛州 341000;4. 江西省結(jié)石防治工程技術(shù)研究中心,江西贛州 341000
腎細(xì)胞癌是最常見的癌癥之一,主要包括腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌,其治療方法在過去20年中發(fā)生較大變化。臨床上,晚期腎細(xì)胞癌的治療較為棘手,單藥治療易出現(xiàn)耐藥性,聯(lián)合治療是其治療趨勢。本文綜述聯(lián)合治療在腎細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展。
腎透明細(xì)胞癌;非腎透明細(xì)胞癌;抗血管生成;免疫治療;聯(lián)合治療
腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是最常見的癌癥之一,主要包括腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌3種組織學(xué)亞型,其發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的第3位[1-2]。靶向治療和免疫治療是轉(zhuǎn)移性RCC的主要治療手段,但其僅對部分患者有效且易出現(xiàn)耐藥性[3]。患者之間的異質(zhì)性(腫瘤間異質(zhì)性)使得個體的成功治療方案無法在群體中復(fù)制,個體腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化(腫瘤內(nèi)異質(zhì)性)使得短期緩解腫瘤進(jìn)展的治療方法也無法始終保持其效果[4]。將同一途徑的藥物相加,或?qū)f(xié)同作用的藥物組合進(jìn)行優(yōu)化是可行的治療策略。
抗血管生成類藥物是治療晚期RCC的主要靶向藥物,分為血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑和血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制劑。在一項(xiàng)貝伐珠單抗的臨床研究中,治療組給予貝伐珠單抗+厄洛替尼聯(lián)合治療,對照組給予貝伐珠單抗+安慰劑治療,結(jié)果顯示,與對照組相比,治療組患者的無進(jìn)展生存(progression free survival,PFS)率和客觀緩解率(objective response rate,ORR)更高,但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。
理論上,全面抑制VEGF信號通路可達(dá)到更好的腫瘤抑制效果,但與更強(qiáng)效的VEGF抑制劑舒尼替尼的聯(lián)合應(yīng)用卻并未帶來更好的臨床預(yù)后。Feldman等[6]研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者在接受貝伐珠單抗和舒尼替尼聯(lián)合治療后普遍出現(xiàn)疲勞和高血壓的臨床癥狀;且與單藥治療相比,聯(lián)合治療并未表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢,治療因嚴(yán)重高血壓和貧血而被迫停止。因此,較低毒性的藥物組合是更為安全的聯(lián)合治療策略。
在一項(xiàng)全球隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,給予晚期RCC患者哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑西羅莫司和貝伐珠單抗聯(lián)合治療,對比干擾素+貝伐珠單抗的聯(lián)合治療方案;結(jié)果顯示兩組患者的總生存(overall survival,OS)、PFS和ORR等指標(biāo)均無明顯差異,且西羅莫司和貝伐珠單抗聯(lián)合用藥可導(dǎo)致較高的藥物毒性,從而限制治療的可持續(xù)時間[7]。研究發(fā)現(xiàn),與貝伐珠單抗單藥治療相比,西羅莫司和貝伐珠單抗聯(lián)合用藥也并未顯著改善患者的中位PFS[8]。研究認(rèn)為,VEGF可通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt-mTOR信號通路促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活,mTOR也可促進(jìn)腫瘤的血管生成,但對組合藥物的劑量和毒性仍需慎重[9]。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用依維莫司、貝伐珠單抗對轉(zhuǎn)移性RCC表現(xiàn)出良好的活性和耐受性[10-11]。亦有研究認(rèn)為與其他治療方案相比,依維莫司聯(lián)合貝伐珠單抗并無顯著優(yōu)勢[12];但其對非腎透明細(xì)胞癌有較好的預(yù)后[13-14]。
在后續(xù)的研究中,研究者開始調(diào)整聯(lián)合治療方案中的給藥劑量。研究發(fā)現(xiàn),將口服藥物依維莫司的劑量降低至5mg/d,并聯(lián)合應(yīng)用18mg/d的樂伐替尼,對VEGF靶向治療進(jìn)展的腎透明細(xì)胞癌患者產(chǎn)生的PFS益處明顯優(yōu)于依維莫司,并被作為二線治療方案獲得批準(zhǔn)[15-16]。樂伐替尼聯(lián)合依維莫司對首次治療的非腎透明細(xì)胞癌的療效高于一般單藥治療,且相關(guān)并發(fā)癥較為可控[17]。
除抗血管生成作用外,VEGFR抑制劑還具有免疫調(diào)節(jié)作用,可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的腫瘤浸潤、降低髓源性抑制細(xì)胞的免疫抑制作用[18]。免疫治療的興起,使免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)聯(lián)合VEGFR抑制劑的治療方案逐漸成為主流。
與2種抗血管生成藥物聯(lián)合使用相似,在靶向藥物舒尼替尼與程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制劑納武利尤單抗的聯(lián)合治療中頻繁出現(xiàn)藥物毒性,從而導(dǎo)致治療停止[19]。提示ICI和抗血管生成藥物的聯(lián)合治療方案的可行性取決于抗血管生成藥物和劑量的選擇,開發(fā)新的二代藥物或采用不同聯(lián)合方案是一項(xiàng)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
研究發(fā)現(xiàn),阿昔替尼作為第2代VEGFR抑制劑,其效力是第1代VEGFR抑制劑的50~450倍,且不良反應(yīng)更少[20]。阿昔替尼的給藥劑量可根據(jù)患者的耐受性進(jìn)行調(diào)整,在與ICI的聯(lián)合應(yīng)用中具有良好的適配性[20-21]。在2項(xiàng)大數(shù)據(jù)臨床研究中,將2種藥物(每日口服阿昔替尼5mg聯(lián)合每3周一次靜脈注射帕博利珠單抗200mg)的組合根據(jù)患者的耐受程度調(diào)整給藥劑量[22-23]。如患者無法耐受最低劑量的阿昔替尼,則停用阿昔替尼。帕博利珠單抗劑量也可能因毒性反應(yīng)而中斷,待患者并發(fā)癥緩解后,可恢復(fù)帕博利珠單抗的應(yīng)用。結(jié)果顯示,與舒尼替尼治療相比,阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療可顯著延長患者的OS和PFS,提高其ORR。雖仍有治療相關(guān)的3級以上不良事件發(fā)生,但兩組差異并不明顯。因上述優(yōu)勢,該方案已被推薦作為晚期RCC的一線治療方案,但仍有改進(jìn)空間。在一項(xiàng)小樣本Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,根據(jù)患者的體質(zhì)量調(diào)整給藥劑量,患者可獲得更好的預(yù)后[24]。
有相當(dāng)一部分腎透明細(xì)胞癌患者程序性死亡受體配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)陽性,探討PD-L1抑制劑治療方案確有必要。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對比阿維尤單抗聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼單藥治療RCC,研究發(fā)現(xiàn)不論在PD-L1陽性患者中還是在總體人群中,接受聯(lián)合治療的患者的PFS均顯著長于接受單藥治療者。雖然接受阿維尤單抗聯(lián)合阿昔替尼治療的患者發(fā)生高血壓的概率明顯升高,但治療期間因不良事件而導(dǎo)致停藥的患者卻較少[18]。
基于CheckMate 9ER研究數(shù)據(jù),卡博替尼和納武利尤單抗已被推薦為腎透明細(xì)胞癌的一線治療用藥[25]。將既往未接受過全身治療的RCC患者隨機(jī)分配至納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼組、舒尼替尼組,結(jié)果顯示,納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼組患者較舒尼替尼組有更好的中位PFS和ORR;3~4級治療相關(guān)不良事件是高血壓,多出現(xiàn)在納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼組中[26]。推測其原因,卡博替尼的清除率在患者之間差異較大,可導(dǎo)致某些患者的卡博替尼血藥濃度升高,從而增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險[27]。與舒尼替尼相比,納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼治療前景廣闊,這在另一項(xiàng)研究中亦得以證實(shí)[28]。
目前,阿昔替尼聯(lián)合帕博利珠單抗、阿昔替尼聯(lián)合阿維尤單抗、卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗都已被推薦為晚期RCC的一線治療方案。其中,帕博利珠單抗和納武利尤單抗為抗PD-1藥物,阿維尤單抗為抗PD-L1藥物。研究表明,抗血管生成和ICI治療可相互增強(qiáng)其療效。ICI治療可恢復(fù)免疫支持微環(huán)境并促進(jìn)血管正?;?,而血管正?;稍鰪?qiáng)藥物遞送[29]。在聯(lián)合治療中,可應(yīng)用較小劑量ICI,以降低不良事件的風(fēng)險、增強(qiáng)抗血管生成作用,從而達(dá)到更好的治療效果。
降低聯(lián)合治療中的給藥劑量、減少藥物毒性是一項(xiàng)可行的治療策略,但也存在特例。研究顯示,阿替利珠單抗(一次使用劑量1200mg)與貝伐珠單抗(15mg/kg)聯(lián)合使用,患者的中位PFS顯著高于舒尼替尼組,且ORR和完全緩解患者的比例均高于舒尼替尼組[26]。長期隨訪結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥患者未觀察到OS改善,但貝伐利珠單抗作為VEGF抑制劑,其有效給藥劑量或許在聯(lián)合治療中并不一致[27]。
ICI包括抗PD-1、抗PD-L1和抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4。伊匹木單抗作為一種人細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4抑制劑,與納武利尤單抗具有不同但互補(bǔ)的作用機(jī)制,聯(lián)合用藥在各種腫瘤類型中都有額外獲益,并已開始用于晚期RCC的研究中[30]。研究開始階段采用3種劑量分組:納武利尤單抗3mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗1mg/kg(N3I1),納武利尤單抗1mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg(N1I3),納武利尤單抗3mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg(N3I3);上述聯(lián)合治療均采用每3周靜脈注射1次,4周后僅使用納武利尤單抗且改為每2周注射1次。結(jié)果發(fā)現(xiàn),N3I3組患者因較高的藥物毒性及無明顯應(yīng)答而被終止用藥,N3I1組患者的ORR為40.4%,且相關(guān)不良事件發(fā)生率較低。
在Ⅲ期CheckMate214試驗(yàn)中,分為納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組(采用N3I1組合)和舒尼替尼組;在中危或低危晚期RCC患者中,與舒尼替尼組相比,納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組可減少腫瘤大小并較少發(fā)生藥物毒性事件[31]。長達(dá)4年的隨訪結(jié)果顯示,納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組患者的中位PFS、中位OS和ORR均優(yōu)于舒尼替尼組[32]。該方案已被推薦為一線治療方案。
RCC是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤,晚期RCC患者的治療方案較為多元化。盡管基于個體基因突變采用針對性的藥物治療更具優(yōu)勢,但其所帶來的藥物相關(guān)耐受性不可預(yù)測。與單藥靶向治療相比,抗血管生成藥物與mTOR抑制劑的聯(lián)合、抗血管生成藥物與ICI的聯(lián)合及2種ICI的聯(lián)合具有明顯優(yōu)勢。然而,現(xiàn)有的治療方案無法滿足所有腫瘤患者,探索更優(yōu)的聯(lián)合治療方案仍是一項(xiàng)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
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