和 琳 趙菊珍 馬龍飛

1 河南省焦作市第三人民醫(yī)院內(nèi)科 454000; 2 焦作市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

乙肝后肝硬化是常見的慢性肝病,是由乙肝病毒進(jìn)入肝組織后進(jìn)行大量復(fù)制,激活肝星形細(xì)胞異常增生出現(xiàn)炎性改變,最終導(dǎo)致肝組織腫脹變性、增殖性壞死等[1]。目前臨床治療該病多采取抗病毒、改善肝功能、抗纖維化等治療,如恩替卡韋可明顯抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶復(fù)制,以達(dá)到改善肝功能、肝纖維化的目的。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn),恩替卡韋聯(lián)合其他藥物治療乙肝后肝硬化具有一定優(yōu)勢(shì)[2],但關(guān)于枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊與恩替卡韋聯(lián)合用藥的報(bào)道相對(duì)較少。鑒于此,本文旨在探究枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙肝后肝硬化患者的臨床治療效果,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年7月—2022年3月收治的102例乙肝后肝硬化患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組,各51例。對(duì)照組:男24例,女27例;年齡(52.78±5.87)歲;病程(5.41±0.87)年;Child-Pugh分級(jí):A級(jí)29例,B級(jí)12例,C級(jí)10例。聯(lián)合組:男26例,女25例;年齡(53.28±6.02)歲;病程(5.69±0.95)年;Child-Pugh分級(jí):A級(jí)26例,B級(jí)16例,C級(jí)9例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》中乙肝后肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];Child分級(jí)為A～C級(jí);乙肝表面抗原檢測(cè)呈陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn):近30d內(nèi)接受抗感染、微生態(tài)制劑、抗生素等治療;存在飲酒史、高蛋白飲食史;合并惡性腫瘤、消化道疾病;胃腸手術(shù)史;研究藥物過敏;妊娠期或哺乳期女性;其他原因引起的肝硬化,如酒精性肝硬化、病毒性丙型肝硬化等;嚴(yán)重心腦血管疾病;免疫系統(tǒng)疾病;其他感染性疾病。

1.3 治療方法 兩組均給予正常保肝、低蛋白飲食等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予恩替卡韋(北京百奧藥業(yè)有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193077,規(guī)格:0.5mg)口服治療,0.5mg/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊(北京韓美藥品有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20030087,規(guī)格:250mg)口服治療,500mg/次,3次/d。兩組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。顯效:臨床癥狀、肝功能明顯改善;有效:臨床癥狀、肝功能有所好轉(zhuǎn);無效:臨床癥狀、肝功能未改善或加重?？傆行?顯效率+有效率。(2)比較兩組治療前后肝功能。取空腹靜脈血5ml,離心后保存上清液。經(jīng)全自動(dòng)深化分析儀(GRT-3002型,濟(jì)南格利特科技有限公司)檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)。(3)比較兩組治療前后肝纖維化。采用放射免疫法檢測(cè)透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)。(4)比較兩組治療前后內(nèi)毒素、血氨、炎癥因子。采用改良偶氮基質(zhì)顯色法檢測(cè)內(nèi)毒素,采用全自動(dòng)深化分析儀檢測(cè)血氨;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素(IL-6)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP)-1α、MIP-1β。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.718,P=0.017<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 肝功能 治療前兩組肝功能指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組ALT、AST、TBIL較治療前有所下降,且觀察組降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05);ALB較治療前有所升高,且觀察組升高幅度大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能比較

2.3 肝纖維化 治療前兩組肝纖維化指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C較治療前有所下降,且觀察組降低幅度大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后肝纖維化比較

2.4 內(nèi)毒素、血氨、炎癥因子 治療前兩組內(nèi)毒素、血氨、炎癥因子指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組內(nèi)毒素、血氨、IL-6、MIF、MIP-1α、MIP-1β較治療前有所下降,且觀察組降低幅度大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后內(nèi)毒素、血氨、炎癥因子比較

3 討論

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)約有60%以上肝硬化患者是由乙肝病毒感染引發(fā)的,病毒長(zhǎng)期存在機(jī)體內(nèi)可導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)大量壞死、肝組織發(fā)生纖維化[4],以往臨床治療乙肝后肝硬化主要以抗病毒為主,但長(zhǎng)期使用效果不甚理想。恩替卡韋是目前治療乙肝后肝硬化的常用抗病毒藥物,通過調(diào)控三磷酸鹽磷酸化,與乙肝病毒底物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合,避免底物酶啟動(dòng);還能抑制DNA主鏈合成、逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈形成,減少乙肝病毒復(fù)[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn),單純服用恩替卡韋治療乙肝后肝硬化效果不佳,可能是因?yàn)橐腋尾《经h(huán)狀DNA分子半衰期較長(zhǎng),不能將其徹底清除,易導(dǎo)致乙肝病毒復(fù)制、復(fù)發(fā)[6]。

臨床研究發(fā)現(xiàn),乙肝后肝硬化患者還易發(fā)生腸道菌群紊亂現(xiàn)象,導(dǎo)致一些需氧菌增多、厭氧菌減少及致病菌、內(nèi)毒素移位,使腸黏膜發(fā)生損傷造成肝臟出現(xiàn)不同程度損傷[7]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),微生態(tài)制劑可改善乙肝后肝硬化患者腸道菌群,降低腸黏膜通透性,減少內(nèi)毒素移位,進(jìn)而減輕肝細(xì)胞損傷[8]?？莶輻U菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊是微生態(tài)制劑,可抑制致病菌繁殖生長(zhǎng)、內(nèi)毒素移位等[9]。本文結(jié)果顯示,治療后觀察組臨床效果治療明顯,肝功能、肝纖維指標(biāo)均有所改善,并降低內(nèi)毒素、血氨水平,可見,枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合恩替卡韋對(duì)患者肝功能、肝纖維化、腸道屏障功能優(yōu)于單純服用恩替卡韋,這與趙瑩等[10]研究相似。說明枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊可調(diào)節(jié)腸道菌群微亂,改善腸道屏障功能,降低內(nèi)毒素、血氨水平,從而減輕肝細(xì)胞損傷,進(jìn)一步改善肝功能、肝纖維化指標(biāo)。

乙肝后肝硬化中肝細(xì)胞異?；罨?、腸道菌群紊亂等均可引發(fā)炎癥反應(yīng),大量炎性因子被激活,肝細(xì)胞IL-6等因子釋放增加[11-12]。MIF主要是淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌而來,當(dāng)肝組織受病毒感染后可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌白介素細(xì)胞因子,進(jìn)一步激活肝細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)[13]。MIP-1α、MIP-1β均為CC家族成員,可通過巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等聚集大量炎性因子,誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)[14]。本文結(jié)果顯示,治療后觀察組血清IL-6、MIF、MIP-1α、MIP-1β水平較對(duì)照組降低,證明枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合恩替卡韋可減輕患者炎癥反應(yīng)。

綜上所述,枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝硬化患者效果明顯,可改善肝功能、肝纖維化、腸道屏障功能,并降低炎癥因子表達(dá)。本研究也有不足之處,只著重觀察乙肝后肝硬化患者肝功能等指標(biāo),后續(xù)可將腸道菌群變化納入。