尤冬山, 夏曉陽, 陳愛民, 黃景慧, 曹 靜

(安徽醫(yī)科大學附屬滁州醫(yī)院/滁州市第一人民醫(yī)院腫瘤內科, 安徽 滁州 239000)

非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)是肺癌中較為常見的類型,其發(fā)病時伴有血液中促腫瘤生長因子外周血血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)以及腫瘤標志物糖類抗原125(Cancer Antigen 125,CA125)和癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)水平的異常升高。NSCLC早期并無明顯的特異性臨床表現(xiàn),因此患者發(fā)現(xiàn)腫瘤疾病時通常處于中晚期。然而處于中晚期的NSCLC已失去最佳手術機會,臨床上主要通過化療的方式來控制病情,由紫杉醇和順鉑組成的TP方案作為NSCLC的基礎化療方案已被證實具有較好的臨床效果,但長期使用容易出現(xiàn)耐藥性,且治療中晚期NSCLC的療效有限,因此需聯(lián)合應用其他藥物來進一步控制病情發(fā)展[1]?？ㄈ鹄閱慰故且环N程序性細胞死亡蛋白-1(Programmed Cell Death Protein 1,PD-1)抑制劑,可增強機體的抗腫瘤免疫功能,多項臨床試驗表明,其可以提高晚期 NSCLC 患者的總生存率及無進展生存率,且毒副作用較小[2]。本研究主要探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案對中晚期NSCLC患者療效、免疫功能及VEGF、bFGF、CA125和CEA的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2020年1月至2023年1月我院收治的102例中晚期NSCLC患者為對象,采用簡單隨機法分為對照組(n=51)和觀察組(n=51)。對照組給予TP方案治療,觀察組在對照組基礎上聯(lián)合TP方案治療。兩組基線資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準:①符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范( 2015年版)》[3]中標準:CT掃描形態(tài)特征主要包括中心型肺癌、周圍型肺癌、孤立性肺結節(jié)、肺門型肺癌和胸膜侵犯等;伴有咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難等癥狀;通過支氣管鏡、纖維支氣管鏡、經(jīng)皮穿刺等活檢方法可確診;②TNM分期為Ⅲa～Ⅳ期;③年齡≥18歲,≤80歲;④均為腺癌;⑤體力狀況(ECOG)評分[4]0～2分;⑥經(jīng)基因檢測明確無EGFR、ALK、ROSI驅動基因;⑦患者本人或其直系親屬簽署同意書。排除標準:①肝腎功能異常;②合并嚴重胃腸道疾病影響藥物吸收;③有酒精依賴史或精神藥物依賴史;④卡氏評分(KPS)<60分;⑤合并活動性疾病;⑥精神異常。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法:對照組給予TP方案治療:化療第1天給予紫杉醇注射液(華潤雙鶴公司,藥品規(guī)格:5mL:30mg,H20194028)135-175mg/m2,滴注時間控制在3h,在化療第2～4天給予順鉑(齊魯制藥公司,藥品規(guī)格:30mg,H37021358)25mg/m2,化療周期時間為21d,共進行4個周期。觀察組在對照組治療的基礎上再聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療:給予注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,藥品規(guī)格:200mg/支,S20190027)200mg靜脈注射每3周1次,化療周期時間為21d,共進行4個周期。

1.3檢測方法:VEGF、bFGF、CA125、CEA:取患者空腹靜脈血7mL,分離血清后采用全自動生化分析儀(生產(chǎn)企業(yè):西門子,型號:IMMULITE 1000)檢測血清VEGF、bFGF、CA125、CEA水平。CD4+、CD4+/CD8+:取部分血清標本,通過流式細胞儀(生產(chǎn)企業(yè):BD 公司,型號:FACSCalibur)檢測CD4+和CD8+水平。

1.4療效標準:根據(jù)RECIST1.1評估,CR表示完全緩解,代表靶向病灶消失,至少維持4周;PR表示部分緩解,代表靶向病灶最大直徑和降低至少30%,至少維持4周;SD表示疾病穩(wěn)定,代表靶向病灶最大直徑和增加不足20%,降低不足30%;PD表示疾病進展,代表靶向病灶最大直徑和增加至少20%。ORR表示客觀緩解率,為CR和PR之和除以總例數(shù)。DCR表示疾病控制率,為CR、SD和PR之和除以總例數(shù)。

1.5毒副反應:根據(jù)抗癌藥物急性與亞急性毒副作用分度評估兩組口腔炎、周圍神經(jīng)異常、脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應、肝功或腎功異常、反應性皮膚毛細血管增生癥等程度。

2 結 果

2.1兩組療效比較:觀察組ORR和DCR分別為56.86%(29/51)和80.39%(41/51),高于對照組的33.33%(17/51)和58.82%(30/51),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較

2.2兩組VEGF、bFGF、CA125、CEA比較:治療前,兩組VEGF、bFGF、CA125、CEA比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較,兩組VEGF、bFGF、CA125、CEA治療后均下降,觀察組治療前后差值大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組VEGF bFGF CA125 CEA比較

2.3兩組免疫功能比較:治療前,兩組免疫功能比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較,兩組CD8+治療后均下降,CD4+、CD4+/CD8+治療后均升高,觀察組治療前后差值大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.4兩組安全性比較:兩組口腔炎、周圍神經(jīng)異常、脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應、肝功或腎功異常、反應性皮膚毛細血管增生癥Ⅲ級～Ⅳ級發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組安全性比較n(%)

3 討 論

肺癌在我國是較為常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤疾病,臨床分型主要包括小細胞癌及非小細胞癌,據(jù)統(tǒng)計,非小細胞癌發(fā)病率在肺癌中占比接近80～85%。由于非小細胞癌起病隱匿,患者通常在中晚期癥狀較為明顯時才就診,多數(shù)患者錯過最佳手術治療時機,因此臨床上對于中晚期NSCLC的治療多選用化療[5]。有研究表明,單純依靠TP方案治療NSCLC臨床療效有限,卡瑞利珠單抗是基于重組技術制造的單克隆抗體。它通過抑制程序性死亡受體1(PD-1)活性,刺激T淋巴細胞,提高機體的免疫功能,對于治療某些腫瘤具有一定療效[6]。二者具有協(xié)同作用,在治療NSCLC方面可能產(chǎn)生更好的治療效果。

在中晚期NSCLC患者中,VEGF和bFGF的表達水平明顯升高,可通過刺激血管新生和提高血管通透性來促進腫瘤的生長和轉移,而CA125與CEA是用于評估癌癥疾病進展程度的常用指標,有研究證實,CA125及CEA水平升高與腫瘤浸潤性及惡性程度有關,基于此,檢測腫瘤關聯(lián)指標可對藥物療效及疾病進展程度進行評估[7]。本研究結果顯示,在客觀緩解率與疾病控制率方面觀察組均高于對照組,且VEGF、bFGF、CA125、CEA治療前后差值大于對照組。這說明卡瑞利珠單抗可顯著提高NSCLC的臨床治療效果。分析其原因為,PD-1是免疫抑制性分子之一,在多種腫瘤中呈高表達,例如NSCLC和胃癌中,PD-1具有抑制T細胞的炎癥反應和免疫系統(tǒng)的免疫功能的功能,從而使腫瘤細胞逃脫免疫監(jiān)測,目前,阻斷PD-1通路已被廣泛應用于抗腫瘤治療,被認為是一種重要的治療策略。卡瑞利珠單抗可與PD-1受體特異性結合的抗體,作用機制是通過結合PD-1受體,進而中斷PD-1輸送通路,產(chǎn)生抗腫瘤作用,進而使CA125、CEA等相關腫瘤標志物水平降低[8]。除此之外,腫瘤細胞的增殖分化離不開新生血管提供的大量營養(yǎng)物質,VEGF、bFGF對于細胞和組織的生長及修復過程中具有關鍵作用,而當腫瘤生長受抑制時,其水平會相對下降[9]。

中晚期NSCLC腫瘤生長會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響,導致免疫系統(tǒng)失調,本研究結果顯示,與治療前比較,兩組CD8+治療后均下降,CD4+、CD4+/CD8+治療后均升高,觀察組治療前后差值大于對照組,這提示卡瑞利珠單抗在修復免疫系統(tǒng)功能方面有更好的功效,這是由于CD8+T細胞可分泌抑制性因子對CD4+T淋巴細胞起到抑制性作用,從而促進癌細胞生長繁殖,而CD4+細胞是一種輔助性T細胞,具有協(xié)調和調節(jié)免疫反應的作用,當卡瑞利珠單抗和PD-1受體進行結合后,能夠激活機體的免疫系統(tǒng),增強T細胞對于腫瘤細胞的攻擊力,從而使得T細胞的活性增加,CD4+水平升高,CD8+受抑制而降低[10]。本研究進一步對藥物毒副反應進行對比分析,兩組在毒副反應方面并無較大差異,這說明TP治療方案加用卡瑞利珠單抗藥物后并沒有增加藥物毒副反應,安全性較高,與既往干預卡瑞利珠單抗安全性的研究報道一致[11]。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案治療中晚期NSCLC可有效提高患者ORR和DCR,抑制外周血VEGF、bFGF、CA125和CEA的表達,提高免疫功能,同時不增加毒副反應。