楊名保,關(guān)亞峰

(香港大學(xué)深圳醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,廣東 深圳 518053)

SMARCB1(INI1)缺失性鼻腔鼻竇癌[SMARCB1(INI1)-deficient sinonasal carcinoma,SDSC]是新近報(bào)道的以細(xì)胞核INI1表達(dá)缺失為特征的一類罕見鼻腔鼻竇癌,大多數(shù)表現(xiàn)為局部進(jìn)展的浸潤(rùn)性破壞生長(zhǎng),在治療后常發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差。本文總結(jié)1例SDSC患者的診療經(jīng)驗(yàn),以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者,男,62歲,因右鼻涕中帶血絲、右面頰脹痛1個(gè)月于2020年6月30日收入香港大學(xué)深圳醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)右側(cè)鼻涕倒流,回吸鼻涕見血絲,右側(cè)面頰、右上頜磨牙區(qū)麻木疼痛、右眼溢淚及內(nèi)側(cè)眼角脹痛于2020年6月6日在外院就診,行鼻竇CT及MRI檢查見右上頜竇占位性病變,考慮腫瘤性病變可能(圖1A～C)。入院后行鼻內(nèi)鏡檢查見右側(cè)上頜竇口紅色新生物突出(圖1D),鉗取病變組織送病理檢查示:鏡下見炎性滲出及少量腫瘤組織,瘤細(xì)胞具有黏附性,部分細(xì)胞核大、核仁明顯,部分細(xì)胞核較小,深染,胞漿少-中等量,腫瘤細(xì)胞間見較多核碎片,考慮惡性腫瘤(圖2A、B)。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果示:INI-1(丟失,圖2C)、CK5/6(局灶,+)、P40(彌漫核中等強(qiáng)度+)、P63(局灶,+)、CgA(-)、CD56(-)、AE1/AE3(彌漫胞漿強(qiáng)+)、Syn(部分著色)、P16(部分著色)、原位雜交EBER(-)。綜合形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果,考慮SDSC。術(shù)前頸部、肝脾、雙腎B超及胸片檢查未見轉(zhuǎn)移病變。既往無其他特殊疾病。遂于2020年7月1日全麻下鼻內(nèi)鏡淚前隱窩入路聯(lián)合中鼻道入路行右上頜竇、篩竇開放術(shù)+右上頜竇腫物切除術(shù)+右下鼻道開窗術(shù),術(shù)中經(jīng)中鼻道開放右上頜竇口及篩竇,見右側(cè)上頜竇口及竇內(nèi)積滿息肉樣壞死組織,篩竇內(nèi)未見腫瘤組織,聯(lián)合淚前隱窩入路完整切除右上頜竇腫物,上頜竇內(nèi)側(cè)壁骨質(zhì)、眶底骨質(zhì)部分破壞吸收,切除上頜竇內(nèi)側(cè)壁殘余軟組織及竇腔黏膜,電鉆磨除腫瘤破壞處骨質(zhì)及竇腔內(nèi)壁、前外側(cè)壁骨質(zhì),清除眶筋膜表面腫瘤組織后,取少許筋膜組織術(shù)中冷凍見異型細(xì)胞,余上頜竇各壁切緣冷凍未見癌。術(shù)后再次病檢傾向SMARCB1(INI-1)缺失性鼻腔鼻竇癌,建議基因檢測(cè)。外送廣州金域醫(yī)學(xué)檢測(cè)中心熒光原位雜交技術(shù)(immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測(cè),結(jié)果為SAMRCB1基因缺失(圖2D),進(jìn)一步支持SDSC診斷。術(shù)后1個(gè)月住我院腫瘤科,于8月24日—10月7日行放射治療(放射總劑量66 Gy,2 Gy/d,5 d/周),放療期間于8月26日、9月16日同期依托泊苷 (100 mg/m2)、順鉑(25 mg/m2)D1-3/W行2周期化療,放療結(jié)束后于10月15日開始輔助化療EP方案4周期,患者化療期間出現(xiàn)Ⅲ度粒細(xì)胞抑制,發(fā)熱,Ⅲ度口腔黏膜炎,無寒顫,無尿頻、尿急、尿痛,予以保護(hù)性隔離、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、抗炎、對(duì)癥治療后白細(xì)胞恢復(fù)正常?；颊咧委熀蠡謴?fù)良好,隨訪2年,復(fù)查鼻竇CT及MRI顯示右側(cè)上頜竇前、內(nèi)側(cè)壁、下鼻甲部分骨質(zhì)缺如,右側(cè)上頜竇黏膜增厚、強(qiáng)化;內(nèi)鏡檢查見右上頜竇口黏膜上皮化,竇口部分閉塞,未見新生物。 腫瘤無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移(圖3),患者目前生存狀況良好,繼續(xù)隨訪中。

2 討論

SDSC由Agaimy等[1]和Bishop等[2]在2014年首次同時(shí)報(bào)道并命名。目前關(guān)于SDSC的病例報(bào)道和相關(guān)研究較少,鼻腔鼻竇癌約占整個(gè)頭頸腫瘤的3%～5%,而SDSC更是少之又少,目前全球最新文獻(xiàn)報(bào)道該病約82例[3],2018年我國首次有該病報(bào)道,目前中文檢索僅有2篇報(bào)道[4-5],2019年Goda等[6]在日本首次報(bào)道該病。在2017年WHO頭頸部腫瘤分類中,該腫瘤作為新的命名尚未有獨(dú)立的分類,只被作為鼻腔鼻竇未分化癌的一個(gè)亞類。

SDSC發(fā)病年齡在19～89歲(中位年齡約52歲),男女比約1.5∶1,腫瘤最常發(fā)生部位是篩竇,常侵犯周圍鄰近鼻竇、眼眶、前顱底、顱內(nèi)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而表現(xiàn)鼻塞、鼻出血、頭痛、復(fù)視等相應(yīng)臨床癥狀[7]。 影像學(xué)上SDSC常表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的腫塊,半數(shù)病例在CT 上顯示出侵襲性骨質(zhì)破壞影像,MRI示T2WI低至中等信號(hào),明顯不均勻增強(qiáng),大約一半的病變顯示“末端毛發(fā)樣”鈣化外觀,提示侵襲性骨膜反應(yīng)[8]。

SDSC臨床診斷主要靠病理,Agaimy 等[1]根據(jù)基底樣細(xì)胞和橫紋肌樣細(xì)胞的不同比例混合構(gòu)成將其分為基底細(xì)胞樣型(約占60%)、橫紋肌樣型(約占36%)、肉瘤樣型(異型的梭形細(xì)胞,約占4%)3個(gè)亞型。SDSC 特征性的免疫表型包括CKpan彌漫表達(dá)及INI1蛋白表達(dá)完全缺失, CKpan的陽性率為97%～100%。基底細(xì)胞樣細(xì)胞常為CK5/6(+)、P63(+)、P40(+)、Vimentin(-),橫紋肌樣細(xì)胞則是CK5/6(-)、P63(-)、P40(-)、Vimentin(+);CK7的陽性率為48%,但通常為局灶陽性;神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn、CgA、CD56部分陽性,少部分病例可同時(shí)表達(dá)2種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物;P16的陽性率為17%,但高危型HPV檢測(cè)均為陰性;EBER 原位雜交檢測(cè)均為陰性[1,7]。本例患者免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)INI1蛋白表達(dá)缺失已傾向于本病診斷,而CK5/6(局灶,+)、P63(局灶,+)、P40(局灶,+)支持基底細(xì)胞樣亞型診斷。

SMARCB1(又稱INI1或BAF47)是一種腫瘤抑制基因,位于染色體22q11.2,其基因表達(dá)產(chǎn)物INI1蛋白廣泛表達(dá)于正常細(xì)胞的細(xì)胞核,并可以通過常規(guī)免疫組化進(jìn)行檢測(cè),FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SMARCB1基因純合或雜合缺失有助于該疾病的進(jìn)一步準(zhǔn)確診斷[9]。檢測(cè)應(yīng)用的LBP-SMARCB1基因缺失探針為計(jì)數(shù)探針,綠色熒光標(biāo)記EWSR1(22q12)探針,紅色熒光標(biāo)記SMARCB1(22q11)探針,正常信號(hào)模式為2G2R,典型陽性信號(hào)模式為2G1R或2G(注:G為綠色信號(hào),R為紅色信號(hào))。檢測(cè)首先由病理醫(yī)生對(duì)組織HE玻片進(jìn)行形態(tài)學(xué)評(píng)估,選定腫瘤區(qū)域,應(yīng)用LBP-SMARCB1基因缺失探針進(jìn)行熒光原位雜交,對(duì)腫瘤區(qū)域進(jìn)行分析,計(jì)數(shù)至少兩個(gè)視野的200個(gè)分裂間期細(xì)胞。本例患者分析的200個(gè)間期細(xì)胞,各信號(hào)模式分別如下:1G0R 88.5%,2G0R 10.0%,2G2R 0.5%,1G1R 1.0%,符合SMARCB1基因缺失改變。

INI1-缺失性鼻腔鼻竇癌是新近認(rèn)識(shí)的一種鼻腔鼻竇惡性腫瘤,是INI1-缺失性腫瘤家族的新成員[10]。臨床上需與一些鼻腔鼻竇骨瘤、多形性腺瘤、內(nèi)翻性乳頭狀瘤等[11-13]常見腫瘤相鑒別外,還需與基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌、淋巴上皮癌、橫紋肌樣腦膜瘤、橫紋肌肉瘤等相鑒別。SDSC的鑒別診斷主要靠病理,INI1蛋白表達(dá)完全缺失和FISH檢測(cè)發(fā)現(xiàn)SMARCB1基因純合或雜合缺失是診斷主要依據(jù)。

SDSC缺乏有效的治療方案,手術(shù)完整切除腫物,術(shù)后輔以放/化療的綜合治療是目前主要的治療手段。Agaimy等[7]報(bào)道39例SDSC患者在隨訪中的9例幸存者,有7例是接受了根治性手術(shù)加放療。Wasserman等[14]報(bào)道2例SDSC患者術(shù)前接受輔助放/化療后腫瘤體積顯著縮小,有助于腫瘤完整切除并改善患者生存率。Kakkar等[15]報(bào)道的4例SDSC患者以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療取得了很好的近期效果。INI1與多種關(guān)鍵蛋白通道相關(guān),對(duì)這些通道蛋白的研究為靶向藥物治療提供了應(yīng)用前景[16]。

SDSC是一種侵襲性腫瘤,手術(shù)治療及放/化療效果不佳,預(yù)后較差,大多數(shù)表現(xiàn)為局部進(jìn)展的浸潤(rùn)性破壞生長(zhǎng),在治療后常發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Agaimy等[7]對(duì)39例SDSC患者進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)56%的患者在確診后數(shù)天到102個(gè)月內(nèi)死于該腫瘤,中位生存時(shí)間僅為15個(gè)月;在30例存活病例115個(gè)月(中位數(shù)17個(gè)月)的隨訪中,33%(10例)的患者局部復(fù)發(fā),37%(11例)的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,包括肺、心包、胸膜、骨和大腿軟組織等部位。SDSC臨床罕見,在臨床遇到INI1蛋白細(xì)胞表達(dá)缺失為特征的患者,應(yīng)考慮本病的可能,因此,加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí),有助于臨床早期確診并積極治療,提高患者生存率。