熊戴群，劉少龍，葉欣華

（南昌市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 南昌 330009）

乳腺癌是中國女性最常見惡性腫瘤之一［1］，在我國發(fā)病率呈不斷上升趨勢，中位生存期約2~3年［2］，經(jīng)多個(gè)周期挽救化療后進(jìn)展的乳腺癌患者中位生存期更短。而轉(zhuǎn)移性乳腺癌應(yīng)采取綜合治療控制腫瘤進(jìn)展，除放化療及內(nèi)分泌治療外，靶向治療也占有非常重要地位，如曲妥珠單抗和吡咯替尼等相關(guān)靶向藥物。

三陰型乳腺癌是指雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2 均陰性的乳腺癌，其特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移概率較高，相對(duì)易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］，而三陰型乳腺癌患者經(jīng)過一線、二線治療后相當(dāng)大一部分出現(xiàn)耐藥。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，靶向藥在腫瘤治療地位越來越重要，三陰型乳腺癌因缺乏有效的靶向治療，進(jìn)展后嚴(yán)重危及生命，對(duì)臨床醫(yī)療工作者具有極大的挑戰(zhàn)，同時(shí)也帶來了其它新型靶向藥物治療的機(jī)遇。本文通過小樣本臨床數(shù)據(jù)研究新型藥物西達(dá)本胺聯(lián)合PD-1 抑制劑作為三線治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性，為晚期三陰型乳腺癌的治療提供新途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2019年1月至2020年11月收治的61例晚期三陰型乳腺癌患者為研究對(duì)象，患者均為行乳腺癌根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移且接受過至少2個(gè)解救化療方案后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展者。將患者隨機(jī)分為觀察組（n=30）：予西達(dá)本胺+帕博利珠單抗；對(duì)照組（n=31）予帕博利珠單抗+安慰劑。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理確診為三陰型乳腺癌；（2）體力狀況評(píng)分ECOG≤2 分或（KPS）≥70 分；（3）年齡≥20歲，＜70 歲；（4）至少有一個(gè)可測量的復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶；（5）既往未使用過西達(dá)本胺、PD-1抑制劑、PDL-1抑制劑；（6）肺、肝、腎、心功能基本正常；（7）預(yù)期生存期≥3 個(gè)月；（8）中性粒細(xì)胞≥1.5×109·L-1，血小板≥100×109·L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1；（9）患者自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往使用過西達(dá)本胺、PD-1 抑制劑、PDL-1 抑制劑；（2）病理確診為非三陰型乳腺癌；（3）不具有測量的復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶；（4）有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，且癥狀未控制；（5）預(yù)期生存期＜3 個(gè)月；（6）合并其它惡性腫瘤；（7）既往治療的不良反應(yīng)未消除；（8）篩選期出現(xiàn)心腦血管疾?。ㄐ募」Ｋ馈⒛X梗死、腦出血）；（9）左室射血分?jǐn)?shù)LVEF＜50%，QTc 間期＞450 ms，心包積液≥10 mm；（10）中性粒細(xì)胞＜1.5×109·L-1，血小板＜100×109·L-1，血紅蛋白＜90 g·L-1；（11）肝功能異常，ALT或AST＞正常值上限5 倍，總膽紅素＞正常值上限3 倍；（12）腎功能異常，血清肌酐＞正常值上限1.5倍；（13）甲狀腺功能異常；（14）懷孕或者哺乳期女性患者；（15）有活動(dòng)性感染疾?。唬?6）有免疫缺陷疾病。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法觀察組：口服西達(dá)本胺片（每周2 次，周一、周四或周二、周五或周三、周六服藥，每次口服西達(dá)本胺片30 mg，5 mg/片，共6 片，早餐后30 min服用，連續(xù)服用2個(gè)月），第1天同時(shí)聯(lián)合使用帕博利珠單抗200 mg，每21 天為1 療程，行3 個(gè)療程。對(duì)照組：予口服安慰劑（每周2次，周一、周四或周二、周五或周三、周六服藥，每次口服安慰劑30 mg，5 mg/片，共6片，早餐后30 min 服用，連續(xù)服用2個(gè)月），第1 天同時(shí)聯(lián)合使用帕博利珠單抗200 mg，每21天為1療程，行3個(gè)療程。治療前后收集數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)療效及安全性。治療后每個(gè)月進(jìn)行定期門診隨訪和電話隨訪，隨訪至2022年9月1日，中位隨訪時(shí)間為16.7個(gè)月，失訪0例。

1.2.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)療效定義，不良反應(yīng)按NCI CTC 3.0 版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0~Ⅳ級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較觀察組客觀緩解率（ORR＝CR+PR）為20.0%高于對(duì)照組3.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）為40.0%高于對(duì)照組16.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.2 兩組患者生存情況比較觀察組患者的中位無進(jìn)展生存期（Progression-Free Survival，PFS）4.21個(gè)月（95%CI：0.19~18.10 個(gè)月）長于對(duì)照組0.75 個(gè)月（95%CI：0.13~14.12 個(gè)月）（χ2=3.99，P＜0.05）；觀察組1 年生存率為57%高于對(duì)照組（33%）（χ2=3.85，P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療相關(guān)不良反應(yīng)比較觀察組白細(xì)胞下降、血紅蛋白、血小板下降、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05），但主要以1~2級(jí)不良反應(yīng)為主，3~4 級(jí)經(jīng)積極對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常，不良反應(yīng)可耐受（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較/n（%）

3 討論

西達(dá)本胺為苯酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿℉istone Deacetylase， HDACi），通過抑制組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases， HDACs）調(diào)節(jié)影響蛋白分布的轉(zhuǎn)錄后修飾，如增加CD22 在細(xì)胞表面的表達(dá)［4］誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致G0/G1 細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞生長［5］。西達(dá)本胺還可以誘發(fā)DNA損傷、抗血管生成以及活性氧生成［6］。

西達(dá)本胺于2014 年獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準(zhǔn)上市，首個(gè)適應(yīng)證為復(fù)發(fā)及難治性外周T 細(xì)胞淋巴瘤（Peripheral T-cell lymphoma，PTCL）。GUI L等［7］研究證實(shí)西達(dá)本胺聯(lián)合化療治療外周T 細(xì)胞淋巴瘤療效確切。大量研究表明西達(dá)本胺在其它實(shí)體瘤治療上獲益。單獨(dú)使用或聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑伊可替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌有抗腫瘤活性［8］。聯(lián)合硼替佐米可顯著降低胃癌MGC-803 和BGC-823 細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力［9］。2019 年西達(dá)本胺獲國家市場監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)新的適應(yīng)證為激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。但西達(dá)本胺對(duì)三陰型乳腺癌是否有效呢？組蛋白去乙?；敢种苿┞?lián)合mTORC1 和ESR1α 共同抑制可延緩三陰性乳腺癌的生長，并抑制腫瘤干細(xì)胞過度表達(dá)［10］。通過noxa 介導(dǎo)的MCL1 降解，增強(qiáng)MEK 抑制劑在三陰性和炎性乳腺癌中的療效［11］。減少HDAC9的過表達(dá)，通過調(diào)控microRNA-206 表達(dá)降低三陰性乳腺癌的侵襲性和血管生成［12］。

乳腺癌發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜多變的漫長過程，因人體中的藥代動(dòng)力學(xué)、內(nèi)環(huán)境、免疫系統(tǒng)及遺傳特性不同，單藥極易產(chǎn)生耐藥導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，而多種藥物聯(lián)合治療可通過不同的抗腫瘤機(jī)制發(fā)揮疊加效應(yīng)。西達(dá)本胺聯(lián)合PD-1 免疫治療在許多癌癥取得不錯(cuò)的效果，如西達(dá)本胺聯(lián)合帕博利珠單抗療法是治療軟組織肉瘤的一個(gè)潛在的重要策略［13］。PD-1（+）細(xì)胞可能在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中存在缺陷，而西達(dá)本胺可以逆轉(zhuǎn)這種缺陷［14］，顯著提高了循環(huán)PD-1（+）細(xì)胞的趨化因子活性和趨化功能相關(guān)基因的表達(dá)，通過招募免疫細(xì)胞和改善PD-1（+）細(xì)胞的固有免疫功能，重塑腫瘤微環(huán)境，使其成為一種抗腫瘤表型，并與檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同作用［15］。此外HDAC 抑制劑AR42 衰減了兩個(gè)相互獨(dú)有的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞亞型之間的交配，并通過PD-1檢查站封鎖增強(qiáng)免疫治療［16］。HDAC 抑制劑聯(lián)合奈拉替尼促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組客觀緩解率、疾病控制率高于對(duì)照組，觀察組中位PFS長于對(duì)照組、1年生存率高于對(duì)照組。雖然觀察組白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，但主要以1~2 級(jí)不良反應(yīng)為主，3~4 級(jí)經(jīng)積極對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常，不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述，臨床上應(yīng)用西達(dá)本胺聯(lián)合PD-1抑制劑作為三線治療晚期三陰型乳腺癌，可能使患者受益。本研究為單中心研究、樣本量少，未做后續(xù)的生存期及治療后生活質(zhì)量評(píng)估等，后續(xù)需要多中心大樣本臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。此外，西達(dá)本胺是否可以聯(lián)合PARP 抑制劑治療晚期三陰型乳腺癌，還需臨床工作者進(jìn)一步去探究證實(shí)。