莫 嬌，王恩福，李 憶，吳志勇，胡志敏，謝海玉

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉手術(shù)中心，江西 贛州 341000）

疼痛是機(jī)體對(duì)傷害或創(chuàng)傷的反應(yīng)，其本身也是一種疾病。1995 年，國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)（International association for the study of pain，IASP）將疼痛確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”［1-2］。術(shù)后疼痛是手術(shù)后最常見(jiàn)的癥狀之一，通常手術(shù)患者在麻醉藥物消除及代謝后，會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的難以忍受的疼痛。研究發(fā)現(xiàn)［3-5］，術(shù)后疼痛不僅增加患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，還加重患者焦慮、抑郁情緒，造成術(shù)后恢復(fù)慢等不良情況，因此，有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案尤為重要。如今，圍術(shù)期鎮(zhèn)痛多采用術(shù)前術(shù)后口服、肌注、靜注止痛藥；術(shù)中區(qū)域神經(jīng)阻滯、椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛及使用鎮(zhèn)痛泵等，臨床證實(shí)上述方法均安全有效。目前鎮(zhèn)痛藥物多選擇三階梯療法，即非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥及阿片類藥物。阿片類藥物是治療術(shù)后疼痛、癌性疼痛和慢性疼痛的主要藥物。臨床需求大，易被過(guò)量使用和濫用。有研究指出［6］，應(yīng)用阿片類藥物易引起多種不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、幻覺(jué)、噩夢(mèng)、成癮等，除此之外，阿片類藥物的使用也可能增加癌癥術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移［7-8］。非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥是一階梯藥物，正?；颊呤褂煤笠追此釃啔猓改c道疾病患者不宜使用［9］，限制了其臨床應(yīng)用。艾司氯胺酮作為非阿片類藥物，可避免阿片類藥物所引起的不良反應(yīng)，無(wú)非甾體類藥物應(yīng)用限制，未來(lái)或?qū)⒊蔀樾g(shù)后鎮(zhèn)痛藥物新選擇。研究發(fā)現(xiàn)［10］，在圍術(shù)期應(yīng)用艾司氯胺酮不但能降低術(shù)后疼痛度20%~25%、減少鎮(zhèn)痛藥物用量約30%~50%，而且能減少術(shù)后抑郁的發(fā)生率。本文對(duì)艾司氯胺酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在為其臨床應(yīng)用提供相關(guān)的理論依據(jù)。

1 艾司氯胺酮概述

氯胺酮在20 世紀(jì)60 年代初首次合成［11］，是目前唯一兼具鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用的靜脈麻醉藥。氯胺酮包含一個(gè)手性中心，可以實(shí)現(xiàn)兩種不同的空間構(gòu)型，它們組成一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體，一個(gè)使偏振光右旋即右旋氯胺酮［S（+）-氯胺酮］，另一個(gè)使偏振光左旋即左旋氯胺酮［R（-）-氯胺酮］。S（+）-氯胺酮（音譯為艾司氯胺酮）和R（-）-氯胺酮，這兩種對(duì)映異構(gòu)體對(duì)不同受體的親和力不同［12］。艾司氯胺酮是氯胺酮的高活性異構(gòu)體，麻醉強(qiáng)度是R（-）-氯胺酮的3~4倍。作為苯環(huán)己哌啶類藥物，艾司氯胺酮可快速誘導(dǎo)麻醉并發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，此外，其在抑郁癥和雙相障礙的治療中也發(fā)揮一定作用。在20 世紀(jì)90 年代早期應(yīng)用于臨床麻醉和圍術(shù)期鎮(zhèn)痛［13］。2019年3月被美國(guó)食品與藥物管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于成人難治性抑郁癥，2019 年12月被歐洲藥物管理局（European medicines agency，EMA）批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥［14］。

2 艾司氯胺酮藥理學(xué)

2.1 鎮(zhèn)痛機(jī)制艾司氯胺酮又稱為右旋氯胺酮，對(duì)門冬氨酸受體和阿片μ 受體的親和力較氯胺酮高，故具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。艾司氯胺酮進(jìn)入機(jī)體后，可使N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體被非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷，同時(shí)可依靠變構(gòu)作用使受體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，發(fā)揮抗痛覺(jué)過(guò)敏、使異常疼痛感減輕以及增加疼痛耐受力的效果［15］。艾司氯胺酮主要通過(guò)兩種不同機(jī)制發(fā)揮作用，分別為通道阻滯劑和變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。第一種機(jī)制的原理是艾司氯胺酮可降低細(xì)胞黏附時(shí)NMDA 受體通道打開(kāi)的概率和頻率，其非帶電形式是高脂溶性的，因此它可能擴(kuò)散到細(xì)胞的細(xì)胞膜，并進(jìn)入NMDA 受體上的疏水結(jié)合位點(diǎn)，這種抑制機(jī)制主要表現(xiàn)為通道打開(kāi)頻率的降低，而不是平均通道打開(kāi)時(shí)間的縮短。第二種機(jī)制的原理是其將開(kāi)放通道阻斷即降低Ca2+通道開(kāi)放頻率，縮短通道打開(kāi)時(shí)間，阻止Ca2+的內(nèi)流［16］。此外，它還與阿片受體、單胺受體、腺苷受體等嘌呤能受體相互作用，艾司氯胺酮與這些受體的親和力是R（-）-氯胺酮的2~3倍，可以通過(guò)多種離子通道介導(dǎo)麻醉及鎮(zhèn)痛作用［13］。

2.2 藥代動(dòng)力學(xué)艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋異構(gòu)體，兼?zhèn)渌苄院椭苄?，可以被人體有效吸收。氯胺酮的血漿蛋白結(jié)合率約為10%~15%［17］，其進(jìn)入血液后可迅速分布于腦部和其他血流豐富的器官及組織。艾司氯胺酮比氯胺酮、左旋氯胺酮的血漿清除率更高，這提示其代謝更快，艾司氯胺酮終末相半衰期約為11 h［18］，其分布半衰期與氯胺酮相比無(wú)明顯差別，起效時(shí)間與作用時(shí)間接近，但靜脈注射艾司氯胺酮比靜脈注射氯胺酮、左旋氯胺酮的生物利用度更高，可達(dá)100%［14］。

2.3 藥物代謝過(guò)程艾司氯胺酮在肝臟廣泛代謝，主要代謝途徑通過(guò)肝酶CYP450、CYP2B6 和CYP3A4，系統(tǒng)快速全面地N-去甲基化為活性代謝物（S）-去甲氯胺酮，（S）-去甲氯胺酮通過(guò)CYP2B6和CYP2A6 酶即CYP 依賴性途徑進(jìn)一步代謝為S-5-羥基去甲氯胺酮和S-5、6-脫氫去甲氯胺酮等代謝產(chǎn)物［11］，這些代謝產(chǎn)物進(jìn)一步通過(guò)葡萄糖醛酸化代謝［19］，大多數(shù)代謝產(chǎn)物通過(guò)尿液排出，少部分通過(guò)糞便排出［20］。

2.4 藥物應(yīng)用優(yōu)勢(shì)艾司氯胺酮對(duì)交感神經(jīng)具有興奮作用，且可抑制神經(jīng)末梢兒茶酚胺的攝取過(guò)程，在麻醉過(guò)程中維持一定的心輸出量來(lái)達(dá)到血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，故可用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者。有研究發(fā)現(xiàn)［21］，在心臟手術(shù)中，艾司氯胺酮作為唯一鎮(zhèn)痛劑，既不會(huì)加重術(shù)后心肌損傷，也不會(huì)顯著改變血流動(dòng)力學(xué)。此外，艾司氯胺酮還可以降低中性粒細(xì)胞整合素表達(dá)和白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，并且抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能，減弱促炎細(xì)胞因子的作用［22］，如TNF-a、IL-6、IL-8。亦有研究［23］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用低劑量（0.125~0.25 mg·kg-1）艾司氯胺酮所引起的神經(jīng)精神不良反應(yīng)，如致幻、妄想、噩夢(mèng)等較少見(jiàn)。

3 艾司氯胺酮術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用

雖然術(shù)后鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)痛藥物給藥途徑多樣，如口服、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、透皮、硬膜外或鞘內(nèi)，但目前研究證實(shí)［24］，與常規(guī)（口服、皮下或肌內(nèi)）給藥途徑相比，使用患者自控鎮(zhèn)痛（Patient controlled analgesia， PCA）其疼痛強(qiáng)度更低、患者滿意度更高，且患者的自主管理權(quán)更能體現(xiàn)。硬膜外自控輸注（Patient-controlled epidural analgesia，PCEA）多應(yīng)用于椎管內(nèi)麻醉的患者，限制了無(wú)硬膜外導(dǎo)管患者的使用，而靜脈自控輸注（Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）適用于一切有靜脈通路的患者，適用性和實(shí)用性更高。故本文將重點(diǎn)講述艾司氯胺酮在PCIA中的應(yīng)用。

3.1 單獨(dú)應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛有研究表明［25］，艾司氯胺酮［0.015 mg·（kg·h）-1］單獨(dú)用于胸腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛有確切鎮(zhèn)痛效果。也有研究顯示［26］，對(duì)接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦術(shù)后持續(xù)輸注小劑量艾司氯胺酮（0.5 mg·kg-1）能提供優(yōu)于右美托咪定（0.5μg·kg-1）的抗憂郁及鎮(zhèn)痛作用。但目前艾司氯胺酮單獨(dú)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究并不多，可能原因是多數(shù)鎮(zhèn)痛藥物單用所引起的不良反應(yīng)并不可控，所以一般不推薦單用一種鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛。已有的研究未能明確術(shù)后單用艾司氯胺酮鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)，且目前艾司氯胺酮的成癮性也未明確，因此更推薦多模式及復(fù)合用藥的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式。

3.2 復(fù)合阿片類藥物應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛阿片類藥物一直是眾多手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的藥物基石，但當(dāng)前美國(guó)等地的阿片類藥物危機(jī)、阿片類藥物使用后的不良反應(yīng)及成癮性等問(wèn)題，迫使我們?nèi)ふ铱梢蕴娲驕p少阿片類藥物使用的其他鎮(zhèn)痛藥物。目前研究及臨床應(yīng)用中，阿片類藥物尚不能完全被替代，但研究人員正嘗試將多種鎮(zhèn)痛藥物與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到相同或更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，這不僅可以減少單一鎮(zhèn)痛藥物的用量，而且還能盡量避免單用藥物引起的不良反應(yīng)。有研究表明［27］，在行肱骨骨折切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)的患者，采用艾司氯胺酮15 μg·（kg·h）-1或25 μg·（kg·h）-1復(fù)合舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛均安全、有效。在行脊柱融合術(shù)的患者中［28］，小劑量艾司氯胺酮1.0 mg·kg-1復(fù)合舒芬太尼1.5 μg·kg-1鎮(zhèn)痛效果更完善，較臨床推薦的2 μg·kg-1舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛用量減少，且有效降低惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。在混合痔患者術(shù)后鎮(zhèn)痛中［29］，艾司氯胺酮1.5 mg·kg-1復(fù)合舒芬太尼1.5 μg·kg-1術(shù)后鎮(zhèn)痛效果好。有研究證實(shí)［30-31］，食管癌胸腔鏡手術(shù)患者，術(shù)后采用艾司氯胺酮復(fù)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛更安全、有效，不但能提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果、減少舒芬太尼用量，而且能降低術(shù)后炎癥因子水平。行剖宮產(chǎn)的患者，因?yàn)榍锌谕?、炎性痛等因素，?zhèn)痛藥物劑量一般較大且多使用阿片類藥物，存在劑量依賴性［32］，術(shù)后易發(fā)生惡心、嘔吐［33］。研究發(fā)現(xiàn)［34］，應(yīng)用艾司氯胺酮0.01 mg·（kg·h）-1作為PCIA 舒芬太尼輔助用藥可顯著降低剖宮產(chǎn)術(shù)后14 d 內(nèi)產(chǎn)后抑郁發(fā)生率，減輕48 h 內(nèi)疼痛，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1復(fù)合氫嗎啡酮0.2 mg·kg-1同樣可達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛效果及緩解產(chǎn)婦抑郁癥狀［35］。朱宏等［36］發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1聯(lián)合地佐辛0.5 mg·kg-1用于剖宮產(chǎn)術(shù)后PCIA除了上述優(yōu)點(diǎn)外，還具有改善泌乳的功能。關(guān)于艾司氯胺酮用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中也指出［37］，艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對(duì)照組藥物（阿片類藥物、羅哌卡因、生理鹽水等），且對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后的急性疼痛更有優(yōu)勢(shì)。由此可見(jiàn)，艾司氯胺酮復(fù)合阿片類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛是安全有效可行的方案，且艾司氯胺酮?jiǎng)┝繛?.5 mg·kg-1時(shí)可能達(dá)到更優(yōu)鎮(zhèn)痛效果。

3.3 復(fù)合非甾體類抗炎藥應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛非甾體類藥物是非選擇性和選擇性環(huán)氧合酶2 抑制劑［38］，主要通過(guò)抑制前列腺素的合成，抑制炎癥過(guò)程中緩解肽的釋放，改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移及吞噬作用，從而達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的效果。常見(jiàn)的臨床麻醉使用的非甾體類鎮(zhèn)痛藥有氟比洛芬酯、帕瑞昔布鈉、酮咯酸氨丁三醇等。艾司氯胺酮復(fù)合非甾體類抗炎藥可以避免阿片類藥物所引起的大多數(shù)不良反應(yīng)。有研究表明［39］，乳腺癌改良根治術(shù)的老年患者，艾司氯胺酮2 mg·kg-1較舒芬太尼1 μg·kg-1復(fù)合酮咯酸氨丁三醇90 mg 鎮(zhèn)痛效果更好，且術(shù)后各時(shí)點(diǎn)40 項(xiàng)恢復(fù)質(zhì)量量表評(píng)分增加，術(shù)后肛門排氣時(shí)間縮短，惡心嘔吐和皮膚瘙癢發(fā)生率降低。對(duì)于老年患者全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，小劑量艾司氯胺酮3 mg·kg-1聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇2 mg·kg-1術(shù)后鎮(zhèn)痛效果好，C 反應(yīng)蛋白升高程度低，不良精神反應(yīng)發(fā)生率低，患者滿意度高，為良好的少阿片術(shù)后鎮(zhèn)痛方法［40］。綜上所述，雖然艾司氯胺酮復(fù)合非甾體類抗炎藥應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果確切，但一方面，國(guó)內(nèi)外對(duì)于艾司氯胺酮復(fù)合非甾體類藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究相對(duì)較少，證據(jù)尚不充分；另一方面，上述有限的研究結(jié)果中顯示，艾司氯胺酮復(fù)合非甾體類抗炎藥較艾司氯胺酮復(fù)合阿片類藥物劑量較大，可能還需進(jìn)一步研究適宜劑量。

3.4 復(fù)合非苯二氮卓類藥物應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛佐劑中，常用非苯二氮卓類藥物為右美托咪定。研究證實(shí)［41-42］，右美托咪定可作為PICA 佐劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，它不但能夠激活突觸前膜α2受體，而且能抑制去甲腎上腺素的釋放，終止疼痛信號(hào)擴(kuò)散，最終作用于藍(lán)斑發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。陸雷［43］研究證實(shí)，在麻醉中，右美托咪定復(fù)合艾司氯胺酮可以有效減小血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，減少不良反應(yīng)，安全性高。在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面，也有研究證實(shí)［44］，右美托咪定（200~500 μg）復(fù)合阿片類藥物可明顯減少阿片類藥物的用量，減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。但目前艾司氯胺酮復(fù)合右美托嘧定術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究較少，期待未來(lái)有更多研究去證實(shí)他們?cè)谛g(shù)后鎮(zhèn)痛這一領(lǐng)域具有和阿片類藥物同樣的優(yōu)勢(shì)，且能一定程度上達(dá)到去阿片的目的。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋變構(gòu)體較氯胺酮對(duì)阿片受體親和力更高，且具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果；較阿片類麻醉藥，其所引起的不良反應(yīng)更少，且具有一定程度的抗抑郁作用。艾司氯胺酮可以維持術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，降低術(shù)后炎癥因子水平，這些作用使其在術(shù)后鎮(zhèn)痛臨床應(yīng)用方面更具優(yōu)勢(shì)，目前采用艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1術(shù)后鎮(zhèn)痛策略得到較多的研究證實(shí)。但由于艾司氯胺酮上市時(shí)間短，臨床應(yīng)用較晚，目前艾司氯胺酮能否引起擬精神病樣癥狀、成癮性等問(wèn)題尚未十分明確，應(yīng)用過(guò)程中的不良反應(yīng)還需要更多研究去發(fā)現(xiàn)。相信在未來(lái)，隨著臨床研究的深入，艾司氯胺酮的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)將會(huì)被臨床醫(yī)師更深入地挖掘，從而制定更優(yōu)、更完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛策略，為患者提供更優(yōu)的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案。