唐 露, 胡麗平, 李情姣, 蔡 華

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院 臨床營(yíng)養(yǎng)科, 湖南 長(zhǎng)沙, 410005)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝性疾病,主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、慢性稀發(fā)排卵或不排卵、卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥等,常伴有肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、維生素D缺乏等臨床特征,是多種常見疾病的高危因素[1]。PCOS占不排卵不孕癥的30%～60%, 且在全球育齡期婦女中患病率為6%～20%, 在中國(guó)患病率約為10%, 并呈上升趨勢(shì)[2-3]。低水平維生素D與PCOS患者胰島素抵抗、排卵及激素異常、心血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)[4]。研究[5]顯示超過(guò)60%的PCOS患者超重或肥胖, PCOS患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與體內(nèi)維生素D水平呈負(fù)相關(guān)[6]。體質(zhì)量減少10%～15%可能有助于改善部分患者生殖、代謝狀況,甚至恢復(fù)自發(fā)月經(jīng); 胰島素抵抗改善后,在未接受藥物干預(yù)的情況下, 40%～50%的PCOS患者可恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)[7]。及時(shí)糾正維生素D缺乏可能也有助于改善其內(nèi)分泌代謝紊亂,預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生[8]。研究[9-10]證實(shí),晨間限時(shí)進(jìn)食法(e-TRF)縮短了每日進(jìn)食時(shí)間,可在不改變食物攝入量或質(zhì)量的情況下實(shí)現(xiàn)減重并提供多種代謝益處,且方便、簡(jiǎn)單、易于執(zhí)行。本研究探討4周的e-TRF干預(yù)對(duì)超重/肥胖PCOS患者維生素D及糖脂代謝的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性自身前后對(duì)照研究,通過(guò)湖南省人民醫(yī)院官網(wǎng)發(fā)布招募令,公開招募2023年2—4月在體質(zhì)量管理門診就診的符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)且自愿參與本研究的超重/肥胖PCOS患者。PCOS診斷符合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[11], 存在以下3個(gè)條件中的2個(gè): ① 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血者; ② 有高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)者; ③ 在月經(jīng)周期或黃體酮撤退后出血的3～5 d行超聲檢查顯示卵巢呈多囊改變(單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑2～9 mm的卵泡數(shù)≥12個(gè))和(或)卵巢體積增大[卵巢體積≥10 mL, 卵巢體積按0.5×長(zhǎng)徑(cm)×橫徑(cm)×前后徑(cm)計(jì)算]。同時(shí),診斷時(shí)需排除其他會(huì)引發(fā)高雄激素及排卵異常的疾病,如庫(kù)欣綜合征、非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生、卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤、功能性下丘腦性閉經(jīng)、甲狀腺疾病、高泌乳素血癥和早發(fā)性卵巢功能不全等。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 確診PCOS者; ② 年齡18～50歲者; ③ BMI≥24 kg/m2者; ④ 3個(gè)月內(nèi)無(wú)生育需求者,需同時(shí)滿足以上4個(gè)條件。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 已確診糖尿病者; ② 最近6個(gè)月內(nèi)使用影響糖脂代謝的藥物(如口服避孕藥、胰島素增敏劑、抗癲癇藥、抗精神病藥、他汀類藥物和魚油、激素類藥物等)者; ③ 最近6個(gè)月內(nèi)使用減重藥物者; ④ 在過(guò)去的3個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量波動(dòng)超過(guò)5%者; ⑤ 合并內(nèi)分泌及代謝相關(guān)性疾病(如卟啉病、肉毒堿缺乏病、丙酮酸羧化酶缺乏癥、中鏈?；摎涿溉狈ΠY、伴有垂體或甲狀腺或腎上腺等內(nèi)分泌疾病)者; ⑥ 患有原發(fā)性閉經(jīng)、惡性腫瘤、嚴(yán)重的胃腸道以及心、腦、肺、肝、腎等重大疾病者,有精神疾病史、存在認(rèn)知功能障礙者,有嚴(yán)重血脂異常疾病(家族性血脂異常、脂肪消化障礙)者; ⑦ 圍絕經(jīng)期、備孕、懷孕或哺乳期者; ⑧ 輪班工作者、從事高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的人員。本研究已通過(guò)湖南省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查,科研倫理批件號(hào)為[2023]-07。所有受試者均在充分知情的情況下簽署知情同意書。

1.2 干預(yù)方法

所有患者均采用e-TRF飲食干預(yù)法,將每天進(jìn)食時(shí)間控制在6: 00—15: 00(進(jìn)食時(shí)長(zhǎng)控制在8 h之內(nèi)),最后進(jìn)食時(shí)間不晚于15: 00, 15: 00—次日6: 00禁食(只能喝水,并鼓勵(lì)大量飲水)[10]。

對(duì)所有患者進(jìn)行基本飲食指導(dǎo)及宣教,患者的飲食方案合理即可,無(wú)需調(diào)整食物種類,盡量不改變患者原有飲食愛好,并用Mifflin方程計(jì)算每位受試者的最低能量需求[12], 根據(jù)運(yùn)動(dòng)量的不同在此基礎(chǔ)上適當(dāng)增加,但需保證每日飲食攝入能量占比達(dá)到《中國(guó)居民膳食指南(2022)》[13]的標(biāo)準(zhǔn):脂肪20%～30%、蛋白質(zhì)10%～15%、碳水化合物50%～65%, 且限制每日鹽攝入量(<5 g)、油攝入量(25～30 g)、糖攝入量(<25 g)、酒精攝入量(<15 g)。干預(yù)期間,所有患者均不接受額外的維生素D補(bǔ)充劑。教會(huì)患者學(xué)會(huì)使用薄荷健康A(chǔ)pp(一種專業(yè)飲食營(yíng)養(yǎng)管理和記錄應(yīng)用程序)計(jì)算飲食攝入、運(yùn)動(dòng)的能量消耗及每日攝入三大營(yíng)養(yǎng)素供能比。向患者發(fā)放飲食日記記錄本,記錄每日進(jìn)食情況(如每餐進(jìn)食時(shí)間、具體食物種類、食物量、飲水量等),并使用薄荷健康A(chǔ)pp計(jì)算相應(yīng)能量。觀察員通過(guò)微信群檢查患者每日飲食打卡情況,并檢查患者是否每日遵從e-TRF飲食法,督促其養(yǎng)成習(xí)慣。

考慮到運(yùn)動(dòng)量的個(gè)體差異對(duì)本研究干預(yù)效果的混雜效應(yīng),為了避免患者出現(xiàn)經(jīng)常運(yùn)動(dòng)與久坐不動(dòng)這2種極端差異情況,根據(jù)PCOS評(píng)估與管理國(guó)際指南[14], 要求患者每周進(jìn)行至少150 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或每周75 min的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或每周2個(gè)非連續(xù)日的兩者等效組合運(yùn)動(dòng),幫助患者維持骨密度及肌肉量。具體運(yùn)動(dòng)方式及對(duì)應(yīng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度參考《中國(guó)居民膳食指南(2022)》[13]“常見身體活動(dòng)強(qiáng)度和能量消耗表”,使用薄荷健康A(chǔ)pp計(jì)算相應(yīng)運(yùn)動(dòng)所消耗的能量,并要求患者每日臨睡前在微信群內(nèi)打卡運(yùn)動(dòng)情況,由觀察員每日收集并記錄打卡情況。

觀察員每周日對(duì)患者進(jìn)行5～10 min電話隨訪,答疑解惑并監(jiān)測(cè)有無(wú)不良事件。對(duì)不遵從飲食及運(yùn)動(dòng)規(guī)則的患者,觀察員與其一起查找原因,共同解決問(wèn)題,提高患者積極性和依從性。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 人體成分分析一般指標(biāo): 采用專門的人體成分分析儀(東華原DBA-210型號(hào)),在基線及第4周對(duì)所有患者進(jìn)行統(tǒng)一、規(guī)范的人體成分分析。指導(dǎo)患者空腹、赤足、穿單薄衣褲、去除金屬飾物,測(cè)量包括身高、體質(zhì)量、BMI、體脂肪量、肌肉量、去脂體質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪面積等指標(biāo)。

測(cè)量腰圍、臀圍并計(jì)算腰臀比。腰圍測(cè)定方法: 指導(dǎo)患者雙腿分開同肩寬,在呼氣期間,在肋弓下緣和髂嵴上緣兩水平線間中點(diǎn)位置放置一條軟尺,軟尺緊貼皮膚但不能壓迫,沿水平方向環(huán)繞一圈,測(cè)量腰圍,精確至0.1 cm。臀圍測(cè)定方法: 指導(dǎo)患者雙腿并攏直立,兩臂自然下垂,軟尺水平放在前面的恥骨聯(lián)合和背后臀大肌最凸處測(cè)量,精確至0.1 cm。腰臀比=腰圍/臀圍。

1.3.2 血清維生素D水平: 25羥基維生素D[25(OH)D]在血液中穩(wěn)定、可靠,是公認(rèn)的評(píng)價(jià)人體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的可靠指標(biāo)[15]。指導(dǎo)患者在空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行采血,采用化學(xué)免疫學(xué)法對(duì)血清25(OH)D進(jìn)行測(cè)定。依據(jù)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南標(biāo)準(zhǔn)[16]: ≤20 ng/mL為維生素D缺乏, >20～30 ng/mL為維生素D不足, >30～100 ng/mL為維生素D充足。

1.3.3 糖脂代謝指標(biāo): 采用高效液相層析法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c); 采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(FBG); 采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清空腹胰島素(FINS); 采用穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算患者胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR), HOMA-IR=FBG×FINS/22.5; 采用膽固醇氧化酶法檢測(cè)總膽固醇(TC); 采用甘油磷酸氧化酶法檢測(cè)甘油三酯(TG); 采用直接法測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3.4 饑餓感、滿足感和飽腹感評(píng)估: 采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)定[17]。VAS由100 mm的線條組成,要求患者在線條上畫一垂直標(biāo)記,表示最符合自身饑餓感、滿足感和飽腹感的程度,范圍從0(一點(diǎn)也不)到100(非常)。饑餓感、飽腹感、食物滿足感越強(qiáng)烈,分值越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況及e-TRF干預(yù)前后人體成分分析指標(biāo)水平變化

共有35例符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的超重/肥胖PCOS女性患者參與本研究,平均年齡(28.60±4.37)歲,平均身高(161.83±5.69) cm。e-TRF干預(yù)4周后,患者體質(zhì)量、腰圍、體脂肪量、腰臀比、內(nèi)臟脂肪面積均下降,BMI、臀圍、脂肪百分比、肌肉量、去脂體質(zhì)量輕微下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表1。

表1 e-TRF干預(yù)前后患者人體成分分析指標(biāo)水平變化

2.2 e-TRF干預(yù)前后體內(nèi)維生素D水平的變化

e-TRF干預(yù)4周后,患者體內(nèi)維生素D水平升高,且維生素D水平缺乏或不足比率由97.14%降為85.71%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表2。

表2 e-TRF干預(yù)前后體內(nèi)維生素D水平變化

2.3 e-TRF干預(yù)前后體內(nèi)糖脂代謝指標(biāo)水平的變化

e-TRF干預(yù)4周后,患者糖脂代謝指標(biāo)水平均較干預(yù)前有所改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 見表3。

表3 e-TRF干預(yù)前后體內(nèi)糖脂代謝指標(biāo)水平變化

2.4 e-TRF干預(yù)前后饑餓感、滿足感和飽腹感的變化

在4周e-TRF干預(yù)期內(nèi),患者未出現(xiàn)干預(yù)相關(guān)不良事件與反應(yīng)。干預(yù)后,患者的饑餓感較干預(yù)前下降,飽腹感和滿足感上升,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01), 見表4。

表4 e-TRF干預(yù)前后饑餓感、滿足感和飽腹感的VAS評(píng)分變化 分

2.5 e-TRF干預(yù)前后維生素D與人體成分及糖脂代謝的相關(guān)性

e-TRF干預(yù)后,患者體內(nèi)維生素D水平與體質(zhì)量、BMI、臀圍、FINS、HOMA-IR、TG呈負(fù)相關(guān)(P<0.05), 見表5。

表5 e-TRF干預(yù)前后體內(nèi)維生素D與人體成分及糖脂代謝的相關(guān)性分析結(jié)果

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)4周的e-TRF干預(yù)可使超重/肥胖PCOS患者體內(nèi)維生素D水平顯著升高,并可有效減輕體質(zhì)量,改善糖脂代謝指標(biāo)水平,且人體成分分析指標(biāo)如BMI、腰圍、臀圍、體脂肪量、脂肪百分比、腰臀比、內(nèi)臟脂肪面積均有改善。

目前國(guó)內(nèi)外研究[10, 18]將限時(shí)進(jìn)食(TRF)分為e-TRF和午間限時(shí)進(jìn)食法(m-TRF)。研究[10]顯示e-TRF(進(jìn)食時(shí)間固定在6: 00—15: 00, 并在當(dāng)天其余時(shí)間禁食)較m-TRF(進(jìn)食時(shí)間固定在11: 00—20: 00, 并在當(dāng)天其余時(shí)間禁食)在提高胰島素敏感性、降低空腹血糖、減輕體質(zhì)量方面效果更好,還增加了腸道微生物多樣性。與正常體質(zhì)量的PCOS患者相比,超重/肥胖的PCOS患者體內(nèi)維生素D水平顯著降低[6]。本研究中,高達(dá)97.14%的超重/肥胖PCOS患者體內(nèi)維生素D水平不足或缺乏。BMI可能是影響PCOS患者體內(nèi)維生素D水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。肥胖者戶外活動(dòng)較少,減少了皮膚暴露在陽(yáng)光下的機(jī)會(huì),限制了內(nèi)源性維生素D的產(chǎn)生。肥胖者脂肪體積更大,體內(nèi)大量維生素D儲(chǔ)存于脂肪組織中,導(dǎo)致循環(huán)中維生素D水平降低,其生物利用度下降[20]。因此,對(duì)超重/肥胖PCOS患者而言,減重可能是提高體內(nèi)維生素D水平的有利因素。本研究中,患者維生素D水平顯著升高可能是由于e-TRF改善了人體成分,減少了炎癥程度,有利于體內(nèi)維生素D合成,提高體內(nèi)維生素D利用率[21]。此外, e-TRF可改善糖脂代謝指標(biāo),降低血脂及胰島素水平,提高胰島素敏感性,從而降低維生素D的降解速率,增強(qiáng)維生素D的生物效應(yīng)和代謝調(diào)節(jié)作用[22]。本研究中e-TRF促進(jìn)血清維生素D水平升高的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

既往有研究探索TRF對(duì)超重/肥胖PCOS患者體質(zhì)量、糖脂代謝及內(nèi)分泌指標(biāo)的改善作用,其中LI C Z等[23]對(duì)15例超重/肥胖PCOS患者進(jìn)行了為期5周的TRF干預(yù),發(fā)現(xiàn)TRF可有效減輕體質(zhì)量,降低雄激素水平并提高胰島素敏感性; 鄭思嵐[24]對(duì)76例超重/肥胖PCOS患者進(jìn)行了為期16周的TRF隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究,結(jié)果顯示TRF可顯著降低患者體質(zhì)量、BMI, 同時(shí)有效降低雄激素水平、減輕脂肪肝和肝纖維化程度,并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但上述研究并未嚴(yán)格限制進(jìn)食時(shí)間段。本研究表明e-TRF可有效減輕超重/肥胖PCOS患者體質(zhì)量并改善糖脂代謝指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示, e-TRF干預(yù)4周后患者糖脂代謝指標(biāo)均有改善,考慮可能與e-TRF可觸發(fā)“能量代謝轉(zhuǎn)換”機(jī)制有關(guān),在停止進(jìn)食后的12～36 h, 當(dāng)肝臟內(nèi)儲(chǔ)存的肝糖原被消耗殆盡時(shí),脂肪組織脂解加速生成甘油和游離脂肪酸,后者在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-氧化后合成酮體(即β-羥基丁酸和乙酰乙酸)為細(xì)胞供能; 在禁食期間,胰島功能得到充分休息,機(jī)體通過(guò)燃燒脂肪供能,提高了生物能量效率,從而減輕體質(zhì)量,改善代謝[25]。另外,e-TRF可降低胃饑餓素水平,從而降低饑餓感,增加飽腹感,降低食欲,達(dá)到減輕體質(zhì)量的目的[26]。胃饑餓素分泌的減少、脂聯(lián)素的增加可調(diào)節(jié)胰島素活性,降低胰島素水平,并改善β細(xì)胞功能[27]。e-TRF還可通過(guò)誘導(dǎo)腸道微生物群重建,達(dá)到減脂、減重、降低血糖的目的[28]。e-TRF在改善糖脂代謝方面的作用效果可能與熱量限制相似[29]。

本研究表明4周e-TRF飲食干預(yù)后,超重/肥胖PCOS患者體內(nèi)維生素D水平與體質(zhì)量、BMI、臀圍、FINS、HOMA-IR、TG呈負(fù)相關(guān)(P<0.05), 表明超重/肥胖PCOS患者血清維生素D水平與糖脂代謝密切相關(guān),與既往研究[21]結(jié)果一致。主要機(jī)制可能是因維生素D不足或缺乏引起體內(nèi)鈣磷代謝異?；蜮}失衡,導(dǎo)致胰島素信號(hào)傳導(dǎo)減弱,促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生及發(fā)展,進(jìn)而影響機(jī)體對(duì)胰島素?cái)z取與葡萄糖的利用效率,對(duì)胰島素敏感性降低,導(dǎo)致抗脂解作用減弱,血液中TG水平升高[30-31]。因此, 4周e-TRF飲食干預(yù)后,患者體內(nèi)維生素D水平的升高可能有利于改善超重/肥胖PCOS患者糖脂代謝指標(biāo)。

既往研究[32-33]證明TRF是一種安全有效的減重飲食療法。本研究中,患者的饑餓感較干預(yù)前顯著下降,飽腹感和滿足感較干預(yù)前顯著升高,未出現(xiàn)干預(yù)相關(guān)不良事件與反應(yīng)。因此, e-TRF可能成為超重/肥胖PCOS患者的一種安全且有效的治療性飲食療法?？紤]到本方法具有簡(jiǎn)單易行的優(yōu)勢(shì),其可能成為超重/肥胖PCOS患者的一種可長(zhǎng)期堅(jiān)持的飲食方式。本研究還發(fā)現(xiàn),患者接受e-TRF干預(yù)后出現(xiàn)肌肉量和去脂體質(zhì)量輕微下降,這可能與干預(yù)期間患者運(yùn)動(dòng)量不足或蛋白質(zhì)攝入量不足有關(guān),或可通過(guò)增加抵抗訓(xùn)練及在進(jìn)食窗口內(nèi)增加蛋白質(zhì)攝入量來(lái)維持肌肉量,但這也體現(xiàn)了e-TRF干預(yù)法的潛在局限性,還需更大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證[34]。

本研究存在一些局限性: 首先,本研究采用自身前后對(duì)照設(shè)計(jì),缺乏對(duì)照組,無(wú)法排除其他潛在因素對(duì)結(jié)果的影響; 其次,本研究樣本量較少,研究結(jié)果可能受到隨機(jī)變異的影響,可能不足以全面反映總體情況; 再次,雖然本研究中患者在短期內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)任何與干預(yù)相關(guān)的不良事件或反應(yīng),但由于樣本量較少、干預(yù)時(shí)間不長(zhǎng),其安全性還需進(jìn)行多中心、大樣本、長(zhǎng)期隨訪的研究探討和確認(rèn)。

綜上所述,本研究表明e-TRF可在有效減重的同時(shí)顯著提高PCOS患者體內(nèi)維生素D水平,改善糖脂代謝。本研究為超重/肥胖PCOS患者的飲食治療方面提供了一種具體的、簡(jiǎn)便的、易于執(zhí)行的新策略,也為維生素D缺乏的超重/肥胖PCOS患者的治療提供一定的臨床依據(jù)。