李則宇, 黃子旭, 許靜璇, 袁瓊瓊, 宋宗明

(1. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院, 河南 新鄉(xiāng), 453000;2. 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院/河南省立眼科醫(yī)院, 河南 鄭州, 450003)

急性視網(wǎng)膜壞死綜合征(ARNS)是一種以全葡萄膜炎、動(dòng)靜脈炎和壞死性視網(wǎng)膜炎為特征的嚴(yán)重感染性葡萄膜炎[1]。ARNS的發(fā)病率約為1/2 000 000, 發(fā)病人群無(wú)明顯性別及年齡差異[2]。該病通常表現(xiàn)為單眼受累,雙眼發(fā)病的情況較少出現(xiàn)(5%～10%)[3], 眼內(nèi)液聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測(cè)可確定ARNS病毒株并明確診斷[4]。ARNS的基礎(chǔ)治療方案是全身和玻璃體內(nèi)抗病毒藥物治療,亦可采用全身或局部糖皮質(zhì)激素抗炎治療,還可通過(guò)全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(PRP)、玻璃體切割術(shù)(PPV)預(yù)防或治療視網(wǎng)膜脫離(RD)[4]。盡管近年來(lái)ARNS的治療技術(shù)逐漸改進(jìn),但若未早期進(jìn)行有效治療,大多數(shù)患者視力預(yù)后較差,最終仍會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重視力下降及RD, 造成嚴(yán)重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。相關(guān)研究[5-6]顯示, ARNS患者的治療方法、視力預(yù)后和RD發(fā)生情況均存在很大差異。本研究對(duì)ARNS患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,并結(jié)合術(shù)前視力、眼部病變受累程度等進(jìn)行分析,探討ARNS患眼視力預(yù)后的相關(guān)因素,旨在早期明確疾病發(fā)展方向并及時(shí)調(diào)整治療方案,進(jìn)而降低RD發(fā)生率,改善視力預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2018年6月—2022年6月就診于河南省人民醫(yī)院眼科并確診ARNS的31例(37眼)患者作為研究對(duì)象。ARNS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]: ① 視網(wǎng)膜周邊部出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)邊界相對(duì)清楚的灰白色壞死病灶; ② 未給予抗病毒治療,病情迅速進(jìn)展; ③ 病變呈環(huán)周進(jìn)展; ④ 伴有動(dòng)脈受累的閉塞性視網(wǎng)膜血管病變; ⑤ 眼前節(jié)和玻璃體腔出現(xiàn)顯著的炎性反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合ARNS診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 具備良好依從性和完整臨床資料者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 隨訪時(shí)間短于3個(gè)月者; ② 合并其他可能影響視力的眼部疾病者,例如嚴(yán)重的角膜疾病、青光眼和糖尿病視網(wǎng)膜病變等; ③ 入院前患眼已行PPV治療者。所有治療均在經(jīng)驗(yàn)豐富的眼底病醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行,術(shù)前所有患者簽署知情同意書。本研究嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》的倫理原則。

1.2 資料收集

記錄所有患者的年齡、性別、眼別、視力、眼壓(IOP)、免疫狀況和PCR病毒種類等基本資料。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查最佳矯正視力(BCVA), 為了便于分析,轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(logMAR)進(jìn)行記錄,將指數(shù)、手動(dòng)、光感、無(wú)光感分別記錄為logMAR視力2.1、2.4、2.7、3.0[8]。

ARNS患者眼部病情變化包括玻璃體炎癥程度、壞死性視網(wǎng)膜炎區(qū)域、眼底壞死面積、是否累及黃斑、是否發(fā)生RD等,由2名視網(wǎng)膜專家從眼科檢查(超寬視野視網(wǎng)膜成像、光學(xué)相干斷層成像和眼科AB超等)結(jié)果中收集整理并進(jìn)行分級(jí)。① 玻璃體炎癥程度: 通過(guò)玻璃體混濁細(xì)胞個(gè)數(shù)判定,分為輕度、中度、重度[9]。② 壞死性視網(wǎng)膜炎區(qū)域: 根據(jù)HOLLAND G N[10]提出的巨細(xì)胞病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎眼底壞死分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分。1區(qū)為病變累及距視乳頭1 500 μm或距中心凹3 000 μm以內(nèi)的區(qū)域; 2區(qū)為從1區(qū)向前延伸至赤道部的區(qū)域,遠(yuǎn)端至渦靜脈; 3區(qū)為2區(qū)向前延伸至鋸齒緣的范圍。③ 眼底壞死面積: 分為<25%、25%～<50%、50%～75%和>75%[11]。④ 記錄是否進(jìn)行預(yù)防性PRP、預(yù)防性或非預(yù)防性PPV治療,并記錄填塞物類型等。⑤ 記錄患者隨訪期間接受的所有附加手術(shù),如白內(nèi)障手術(shù)、硅油取出術(shù)等,并記錄術(shù)后視網(wǎng)膜解剖復(fù)位結(jié)果和相關(guān)并發(fā)癥。

1.3 治療方法

所有ARNS患者最初均接受全身性抗病毒藥物: 靜脈注射阿昔洛韋7～10 d, 劑量為1 500 mg/(m2·d), 然后改為口服藥物維持治療。對(duì)于全身抗病毒治療后玻璃體混濁加重、視網(wǎng)膜壞死面積擴(kuò)大、視網(wǎng)膜炎累及視神經(jīng)或黃斑的患者,常聯(lián)合應(yīng)用玻璃體內(nèi)注射0.1 mL更昔洛韋(20 mg/mL)或0.1 mL膦甲酸鈉(24 mg/mL)治療。對(duì)于無(wú)糖皮質(zhì)激素禁忌證的患者,于抗病毒藥物使用24～48 h后給予全身激素治療,即口服潑尼松片0.5～1.0 mg/(kg·d)。對(duì)于早期玻璃體輕中度混濁者、未發(fā)生RD者或無(wú)明顯視網(wǎng)膜破裂者,使用預(yù)防性激光光凝治療。若全身治療聯(lián)合眼內(nèi)抗病毒注射治療后,玻璃體嚴(yán)重混濁而影響激光操作或眼底探查,或玻璃體機(jī)化牽拉視網(wǎng)膜形成裂孔導(dǎo)致RD, 則行預(yù)防性PPV或治療性PPV聯(lián)合硅油或長(zhǎng)效氣體C3F8填充術(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用SPSS 25.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,采用Kolmogorov-Smirnov法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),服從正態(tài)分布時(shí)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不服從正態(tài)分布時(shí)采用[M(P25,P75)]表示,組間比較采用非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示,組間比較采用Fisher確切概率法。采用單因素和多因素Logistic回歸分析明確ARNS患眼視力預(yù)后的危險(xiǎn)因素,繪制受試者工作特征(ROC)曲線,根據(jù)曲線下面積(AUC)等指標(biāo)評(píng)估危險(xiǎn)因素的診斷效能。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線人口學(xué)特征比較

根據(jù)末次隨訪時(shí)BCVA情況,將患眼分為A組(BCVA≥0.1)24眼和B組(BCVA<0.1)13眼。A組初診BCVA優(yōu)于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組其他人口學(xué)特征比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表1。

表1 2組患眼基線人口學(xué)特征比較

2.2 基線眼部特征比較

相較于視力預(yù)后較差的B組, A組病變較少累及黃斑, RD發(fā)生率低,玻璃體炎癥反應(yīng)輕,壞死性視網(wǎng)膜炎多累及3區(qū)周邊部,且眼底視網(wǎng)膜壞死面積小,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組其他眼部特征比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見(jiàn)表2。

表2 2組患眼基線眼部特征比較[n(%)]

2.3 治療情況比較

2組在入院前使用糖皮質(zhì)激素治療、玻璃體腔注藥、RD前行預(yù)防性PRP或預(yù)防性PPV治療、癥狀出現(xiàn)至啟動(dòng)抗病毒治療時(shí)間方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 本研究中共有16眼接受PPV治療,其中A組6眼(25.00%), B組10眼(76.92%), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005), 見(jiàn)表3。

表3 2組患眼治療情況比較[n(%)][M(P25, P75)]

2.4 視力預(yù)后的單因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析顯示,初診BCVA(OR=0.174, 95%CI: 0.052～0.582,P=0.005)、累及黃斑(OR=0.042, 95%CI: 0.005～0.380,P=0.005)、RD(OR=0.034, 95%CI: 0.004～0.317,P=0.003)、玻璃體炎癥程度(OR=0.159, 95%CI: 0.042～0.603,P=0.007)、壞死性視網(wǎng)膜炎區(qū)域(OR=0.191, 95%CI: 0.065～0.565,P=0.003)、眼底視網(wǎng)膜壞死面積(OR=0.211, 95%CI: 0.081～0.552,P=0.002)、PPV(OR=0.100, 95%CI: 0.020～0.489,P=0.005)均為ARNS患眼視力預(yù)后的影響因素,見(jiàn)表4。

表4 ARNS患眼視力預(yù)后的單因素Logistic回歸分析

2.5 視力預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

將單因素Logistic回歸分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(初診BCVA、累及黃斑、RD、玻璃體炎癥程度、壞死性視網(wǎng)膜炎區(qū)域、眼底視網(wǎng)膜壞死面積、PPV)納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,較差的初診BCVA(OR=0.066, 95%CI: 0.007～0.665,P=0.021)、發(fā)生RD(OR=0.011, 95%CI: 0.001～0.341,P=0.010)是ARNS患眼視力預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表5。ROC曲線顯示, RD(AUC=0.840, 95%CI: 0.709～0.970)對(duì)ARNS患眼視力預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于初診BCVA(AUC=0.772, 95%CI: 0.595～0.950), 見(jiàn)表6、圖1。

圖1 初診BCVA、視網(wǎng)膜脫離預(yù)測(cè)視力預(yù)后的ROC曲線

表5 ARNS患眼視力預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

表6 獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)ARNS患眼視力預(yù)后的預(yù)測(cè)效能

2.6 治療結(jié)果

37只ARNS患眼中, RD發(fā)生率為51.35%(19/37), 患眼發(fā)生RD距離初次發(fā)病的時(shí)間為1～123 d。經(jīng)全身抗病毒和抗炎治療后, 72.97%(27/37)的患眼眼底視網(wǎng)膜壞死灶完全消失,視網(wǎng)膜壞死灶完全消失至開(kāi)始全身抗病毒治療的時(shí)間為15～150 d; 27.03%(10/37)的患眼仍殘存少量陳舊性視網(wǎng)膜壞死灶。

本研究共有20眼進(jìn)行PPV治療,其中16眼(80.00%)因RD行治療性PPV(設(shè)為治療性PPV組), 4眼(20.00%)因嚴(yán)重玻璃體混濁行預(yù)防性PPV(設(shè)為預(yù)防性PPV組)。初次PPV治療后1 d, 20眼均實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜解剖復(fù)位(100.00%); 隨訪過(guò)程中, 3眼(15.00%, 預(yù)防性PPV組2眼、治療性PPV組1眼)因硅油乳化和并發(fā)性白內(nèi)障行硅油取出術(shù)+白內(nèi)障超聲乳化吸除(Phaco)+人工晶狀體(IOL)植入術(shù)。治療性PPV組中, 1眼于隨訪第8個(gè)月時(shí)行Phaco+IOL植入術(shù)+玻璃體腔硅油取出術(shù),該患者于隨訪第11個(gè)月時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)性RD,隨后在重水輔助下再次行PPV聯(lián)合硅油填充術(shù),直至末次隨訪時(shí)仍處于硅油填充狀態(tài); 預(yù)防性PPV組中, 1眼于隨訪第6個(gè)月時(shí)行硅油取出+Phaco+IOL植入術(shù),直至隨訪結(jié)束時(shí)未出現(xiàn)RD,另1眼于取油后3個(gè)月發(fā)生RD, 最后放棄治療。整個(gè)隨訪周期中,其余17眼(85.00%)均處于硅油存留狀態(tài), PPV患眼的視網(wǎng)膜遠(yuǎn)期復(fù)位率高達(dá)95.00%(19/20)。見(jiàn)圖2。

圖2 PPV患眼(20眼)的治療流程圖

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn),較差的初診BCVA、發(fā)生RD是ARNS患眼視力預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究[12]認(rèn)為,初診時(shí)的視力是視力預(yù)后的重要影響因素。CHOI E Y等[9]認(rèn)為,較差的初診視力是視力喪失風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立相關(guān)因素。另有研究[13]指出, RD的發(fā)生是視力預(yù)后差的最主要原因, 2/3的ARNS患眼因RD而出現(xiàn)晚期視力<0.1甚至更差。分析原因, RD會(huì)引起視網(wǎng)膜感光細(xì)胞凋零和損傷,還會(huì)造成解剖結(jié)構(gòu)改變,光學(xué)相干斷層掃描可檢測(cè)到ARNS消退期視網(wǎng)膜變薄或結(jié)構(gòu)完全缺失,晚期病灶視網(wǎng)膜內(nèi)層明顯變薄,提示視網(wǎng)膜瘢痕形成,同時(shí)出現(xiàn)密實(shí)均勻的高反射信號(hào)條帶,提示病灶區(qū)缺血,結(jié)構(gòu)和血管的雙重改變往往會(huì)導(dǎo)致視力預(yù)后較差[13]。

ARNS患者遠(yuǎn)期BCVA隨著視網(wǎng)膜受累程度的增加而惡化,病灶多從視網(wǎng)膜周邊部開(kāi)始,逐漸擴(kuò)展至后極部,最終累及黃斑區(qū)和視神經(jīng)并影響中心視力[11-13]。多數(shù)患者視力預(yù)后較差, 25%～75%的患眼最終視力會(huì)降至0.1甚至更低[13], 嚴(yán)重影響日常生活。AKSU-CEYLAN N等[14]發(fā)現(xiàn),視網(wǎng)膜病變僅累及1～2個(gè)象限時(shí)視力預(yù)后較好,病變累及3～4個(gè)象限時(shí)視力預(yù)后較差。本研究發(fā)現(xiàn),末次隨訪時(shí)視力較差的B組玻璃體炎癥反應(yīng)重度者多達(dá)46.15%, 壞死性視網(wǎng)膜炎區(qū)域多集中于1區(qū)(46.15%), 累及黃斑率為92.31%, 視網(wǎng)膜受累面積>75%者占46.15%; 視力較好的A組玻璃體炎癥反應(yīng)輕度者多達(dá)41.67%, 眼底病灶大多累及3區(qū)(70.83%), 累及黃斑率為33.33%, 視網(wǎng)膜壞死面積<25%者占45.83%。由此提示,早期治療從而控制病情是ARNS患者維持遠(yuǎn)期視力的重要因素。

ARNS在發(fā)病早期時(shí)極易被誤診,患者多以眼痛、眼紅、視物能力下降為主訴就診,極易與單純葡萄膜炎相混淆[15]。既往研究[16]顯示,在抗病毒治療前給予糖皮質(zhì)激素治療會(huì)導(dǎo)致眼部病情加重,加快病情進(jìn)展。本研究中,外院轉(zhuǎn)入的就診患者大多因誤診“葡萄膜炎”而在抗病毒治療前接受糖皮質(zhì)激素治療,但并未發(fā)現(xiàn)該情況與終末視力惡化有關(guān)。

ARNS患者晚期RD發(fā)生率達(dá)50%～85%[14, 17], 可進(jìn)一步導(dǎo)致眼球萎縮并出現(xiàn)外觀異常, RD發(fā)生部位通常為病變與健康視網(wǎng)膜交界處。既往研究[18]建議通過(guò)PRP包繞壞死病灶以預(yù)防RD發(fā)生,但預(yù)防性PRP降低RD發(fā)生率、改善視力預(yù)后的效果仍存在爭(zhēng)議。本研究中, A組中有12眼(50.00%)行預(yù)防性PRP, B組中有4眼(30.77%)行預(yù)防性PRP, 而2組視力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示預(yù)防性PRP對(duì)ARNS患眼末次隨訪視力增益無(wú)效,這可能與壞死區(qū)域視網(wǎng)膜變薄、萎縮,激光可能導(dǎo)致醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔并進(jìn)一步引發(fā)RD有關(guān)。

PPV是ARNS患者的重要治療手段之一,主要分為預(yù)防性PPV和治療性PPV。對(duì)于未發(fā)生RD的患眼,臨床醫(yī)師常通過(guò)預(yù)防性PPV清除渾濁玻璃體,減少眼內(nèi)炎性因子及病毒量,以便于進(jìn)一步隨訪觀察或行PRP治療,然而其詳細(xì)作用尚未完全明確。研究[19]表明,與僅接受抗病毒治療相比,預(yù)防性PPV聯(lián)合抗病毒治療可以顯著降低RD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另有研究[20]發(fā)現(xiàn),預(yù)防性PPV可能不會(huì)降低RD風(fēng)險(xiǎn),且無(wú)法提高視力。本研究共有20眼行PPV治療,視網(wǎng)膜遠(yuǎn)期復(fù)位率高達(dá)95.00%, 其中4眼因嚴(yán)重玻璃體混濁行預(yù)防性PPV, 除1眼取油后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性RD、視力較差,其余3眼末次隨訪時(shí)均視網(wǎng)膜平伏且視力較基線水平提高。

RD發(fā)生后,可進(jìn)行PPV聯(lián)合硅油/無(wú)菌空氣/長(zhǎng)效氣體填充等治療,以實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜復(fù)位[18]。相關(guān)研究[21]認(rèn)為, ARNS患眼行PPV治療后易繼發(fā)增殖性視網(wǎng)膜增生,造成復(fù)發(fā)性RD的風(fēng)險(xiǎn)增加,故需使硅油存留時(shí)間較長(zhǎng)或不再取出硅油。本研究中,多數(shù)患者因ARNS眼部炎癥嚴(yán)重,玻璃體增殖較嚴(yán)重,視網(wǎng)膜壞死面積較大,治療性PPV組的16眼均采用硅油填充,其中1眼因硅油乳化行硅油取出術(shù),術(shù)后復(fù)發(fā)RD并再次行PPV聯(lián)合硅油填充,最終治療性PPV組患眼均為硅油填充狀態(tài)并接受隨訪觀察。

綜上所述, ARNS患眼視力預(yù)后的主要影響因素是初診BCVA、是否發(fā)生RD, 對(duì)于初診視力較差、重度玻璃體炎、病變累及1區(qū)、眼底視網(wǎng)膜壞死面積較大、發(fā)生RD的ARNS患者,應(yīng)采取積極的治療手段,從而改善其視力預(yù)后。