許鈴 馬玉美

【摘 要】日光性角化病（AK）又稱光線性角化病，目前被認(rèn)為是一種皮膚癌前病變，有向鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，多見于中年以上男性，皮損多見于面部、頭皮、前臂伸側(cè)、手背等日光暴露部位。AK的發(fā)病主要與紫外線暴露，特別是與UVB密切相關(guān)，還與性別、年齡、遺傳易感性、免疫抑制相關(guān)。近年來，光動(dòng)力治療（PDT）作為新型的治療手段逐漸走進(jìn)人們的視野，并且在AK治療中得到了廣泛應(yīng)用。本文主要綜述了PDT在AK治療中的研究進(jìn)展，明確PDT在NFK治療中的潛力和作用，并為臨床實(shí)踐和未來研究提供一定指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】日光性角化；光動(dòng)力治療；ALA-PDT；DL-PDT

中圖分類號(hào)：R758.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1004-4949（2023）18-0195-04

基金項(xiàng)目：保山市人民醫(yī)院院內(nèi)科研計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：Bsy2021-ky004）

Research Progress of Photodynamic Therapy in Actinic Keratosis

XU Ling1， MA Yu-mei2

（1.Dermatology Department of Baoshan Peoples Hospital， Baoshan 678000， Yunnan， China； 2.Clinical Medical School of Baoshan College of Traditional Chinese Medicine， Baoshan 678000， Yunnan， China）

【Abstract】Actinic keratosis （AK）， also known as actinic keratosis， is currently considered to be a precancerous lesion of the skin and has the risk of transforming into squamous cell carcinoma. It is more common in middle-aged men. Skin lesions are more common in the face， scalp， forearm extension， hand back and other solar exposure sites. The incidence of AK is mainly related to ultraviolet exposure， especially UVB， and is also related to gender， age， genetic susceptibility， and immunosuppression. In recent years， photodynamic therapy （PDT） has gradually entered peoples field of vision as a new treatment method， and has been widely used in AK treatment. This article mainly reviews the research progress of PDT in the treatment of AK， clarifies the potential and role of PDT in the treatment of NFK， and provides some guidance for clinical practice and future research.

【Key words】Actinic keratosis； Photodynamic therapy； ALA-PDT； DL-PDT

日光性角化?。╝ctinic keratosis，AK）是一種紫外線輻射及其他環(huán)境因素引起的慢性皮膚病，可引起皮膚角化、增厚和色素沉著，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。傳統(tǒng)的治療方法包括局部外用藥物、激光治療和光療等，但隨著病情加重，這些治療方法的效果有限。光動(dòng)力治療（photo dynamic therapy，PDT）作為當(dāng)前發(fā)展迅速的治療方式，利用光敏劑和光源達(dá)到破壞異常細(xì)胞的效果[2]。針對(duì)日光性角化病的研究表明[3]，PDT具有短療程、微創(chuàng)性、對(duì)周圍正常組織影響小等優(yōu)點(diǎn)，治療效果較好。此外，PDT還可以有效降低疾病的復(fù)發(fā)率，提高治療的安全性。因此，PDT在日光性角化病治療中具有廣闊應(yīng)用前景。本文將綜述PDT在日光性角化病中的研究進(jìn)展，重點(diǎn)闡述其治療優(yōu)勢(shì)以及應(yīng)用前景，旨在為臨床醫(yī)師的治療提供參考和新思路。

1 PDT治療AK的作用機(jī)制以及DT光敏劑和光源選擇

1.1 作用機(jī)制 PDT是一種利用光敏劑和光源共同作用，達(dá)到破壞異常細(xì)胞的治療方法。其基本要素主要是組織氧、光敏劑、激光光源等，對(duì)皮損部位外敷光敏劑，組織在攝取光敏劑之后則是可以儲(chǔ)存到皮損內(nèi)，之后經(jīng)適當(dāng)波長(zhǎng)光線局部照射后激活光敏劑，生成光敏效應(yīng)，有效殺傷組織中腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞或者其他過度增殖細(xì)胞[3]。PDT治療AK的關(guān)鍵機(jī)制在于給予患者外敷光敏劑后，組織中異常上皮細(xì)胞吸收大量5-氨基酮戊酸（5-Aminolwvulinic acid，ALA）轉(zhuǎn)化成Pp1X，正常細(xì)胞無過量Pp1X生成，PDT通過630 nm紅光光源照射后Pp1X生成氧活性物質(zhì)，對(duì)異常細(xì)胞可發(fā)揮殺傷作用，以清除異常細(xì)胞，繼而起到治療疾病的作用。

1.2 光敏劑選擇 皮膚科最常應(yīng)用的光敏劑為ALA，ALA屬于一種天然親水性的小分子化合物，可廣泛存在動(dòng)物或者植物線粒體中，本身不具備光敏性，然而卻是光敏性物質(zhì)原卟啉Ⅸ前體化合物。組織吸收ALA之后，可在線粒體細(xì)胞內(nèi)合成Pp1X，而Pp1X經(jīng)亞鐵鰲合酶催化，同鐵離子生成亞鐵血紅素[4]。局部應(yīng)用大量的外源性ALA則是能讓ALA選擇性聚集到增生旺盛腫瘤細(xì)胞，大量生成Pp1X，過量Pp1X不能全部轉(zhuǎn)變層位亞鐵血紅素，蓄積細(xì)胞經(jīng)光照Pp1X生成活性氧，損傷周邊細(xì)胞。

在光敏劑實(shí)際使用中，為了有效克服水溶液制劑不穩(wěn)定性，可以選擇穩(wěn)定性較高的光敏劑，并嚴(yán)格控制光敏劑的生產(chǎn)工藝。在此基礎(chǔ)上，國(guó)外研制了ALA凝膠、貼片劑型，其中凝膠要比較水溶液更加穩(wěn)定，在透皮的吸收性上比較好，目前已在歐洲成功上市，凝膠也多用于對(duì)AK的治療[5]。貼片劑型應(yīng)用上的主要優(yōu)勢(shì)是貼敷前不需要對(duì)皮損預(yù)處理，且無需避光處理，在照光前患者也可以自行撕除貼片，無需進(jìn)行清洗，配合便攜光源，應(yīng)用上方便可行。

1.3 光源選擇 Pp1X在410 nm藍(lán)光區(qū)域這一光源下可表現(xiàn)出最大吸收峰值，其余光源也存在一定吸收峰值，比如505 nm、540 nm、580 nm等，各種的吸收峰值也均是處在可見光的范圍，因此原則上在應(yīng)用光照下，選擇藍(lán)光、綠光、紅光等也均是可經(jīng)PDT激活原卟啉Ⅸ。美國(guó)在應(yīng)用PDT治療 AK上，常應(yīng)用417 nm的藍(lán)光光源，這一波長(zhǎng)是美國(guó)FDA所批準(zhǔn)唯一能激活A(yù)LA光源，而藍(lán)光波長(zhǎng)穿透的深度一般在1～2 mm，這一光照下能用于對(duì)淺表皮損的治療干預(yù)。近年來，630 nm紅光光源被越來越多地應(yīng)用于AK的治療中[6]。該光源通過照射患者的皮膚，可以促進(jìn)細(xì)胞的再生和修復(fù)，從而有效改善皮膚炎癥、角化和色素沉著等癥狀。此外，630 nm紅光能夠顯著增加局部血流量，加速皮膚的血液循環(huán)，改善細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的吸收能力，以及細(xì)胞新陳代謝等。

2 PDT治療AK的應(yīng)用研究

2.1 ALA-PDT在AK治療中的應(yīng)用 ALA-PDT能夠聯(lián)合多種光源用于對(duì)AK進(jìn)行治療，比如肥厚型AK、非肥厚型AK則是可聯(lián)合應(yīng)用藍(lán)光進(jìn)行治療。一項(xiàng)多中心研究[7]，選擇了應(yīng)用能量密度為10 J/cm2藍(lán)光同ALA聯(lián)合治療，結(jié)果顯示在第4個(gè)月時(shí)，AK完全清除率達(dá)到86%，長(zhǎng)期的研究顯示ALA-PDT對(duì)面部、頭皮非肥厚型AK的效果好，復(fù)發(fā)率僅為19%。該研究說明采用能量密度為10 J/cm2的藍(lán)光與ALA聯(lián)合治療在清除表淺角化病變方面具有良好的效果。它不僅能夠有效地消除AK病變，而且在長(zhǎng)期觀察中，復(fù)發(fā)率相對(duì)較低，表明該治療方法在預(yù)防AK復(fù)發(fā)方面也具有潛力。黃海霞等[8]對(duì)40例AK患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，隨訪6個(gè)月觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，提示ALA-PDT用于治療AK，可改善病變癥狀，取得良好干預(yù)效果。ALA-PDT的廣泛應(yīng)用以及應(yīng)用中取得的成效，均顯示了該治療方式的有效性，這也是技術(shù)廣泛應(yīng)用的重要佐證。

紅光在穿透性良好，ALA同紅光聯(lián)合用于對(duì)AK治療也得到廣泛的應(yīng)用，并且大量的文獻(xiàn)也證實(shí)紅光聯(lián)合ALA的治療效果。一項(xiàng)隨機(jī)的調(diào)查研究顯示[9]，不同照射劑量下的療效以及副作用無明顯差異，其中應(yīng)用能量密度為70 J/cm2的完全清除率為100%、92.1%，而應(yīng)用能量密度為100 J/cm2的完全清除率為92.1%、84.2%，提示ALA聯(lián)合能量密度為70 J/cm2對(duì)于輕中度的AK治療效果較好。ALA-PDT治療中，不同的光照劑量和光源能量密度會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。一般來說，較高的光照劑量和光源能量密度可以更有效地殺死癌細(xì)胞，但同時(shí)也會(huì)增加患者的不適感和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，ALA-PDT治療中，需要根據(jù)患者情況和癌癥類型，制定不同的治療方案，包括光照劑量、光源能量密度、光照時(shí)間和光照位置等，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體病情和身體狀況，綜合考慮治療效果和風(fēng)險(xiǎn)，選擇最合適的方案進(jìn)行治療。

近年來，隨著透皮性好的ALA凝膠、ALA貼片問世，在歐洲越來越多學(xué)者關(guān)注其治療AK的效果。在西歐國(guó)家，當(dāng)前已經(jīng)上市的AK治療光敏劑為BF-200 ALA，對(duì)于這一材料的應(yīng)用，經(jīng)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，BF-200 ALA、MAL乳膏、安慰劑應(yīng)用比例為3∶3∶1的情況下，BF-200 ALA、MAL乳膏對(duì)于ALA治療的治愈率高于安慰劑。末次治療的時(shí)間上，應(yīng)用BF-200 ALA皮損完全清除率則達(dá)到90.4%；在終點(diǎn)完全清除率上，BF-200 ALA的完全清除率更高[10]。BF-200 ALA通過化學(xué)合成技術(shù)制備，具有更高的純度和更好的穩(wěn)定性，這意味著醫(yī)生可以使用更低的劑量來實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。此外，BF-200 ALA也被證明可以在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入皮膚，從而提高PDT治療的成功率[11]。MAL乳膏是一種安全有效的ALA-PDT藥物，廣泛適應(yīng)于輕度至中度的表淺非黑色素皮膚癌前病變的治療，它在在皮膚癌和健康組織間有高度的選擇性，能夠更加精準(zhǔn)地定位皮膚癌病變區(qū)域，使得正常組織受到的不良影響更少[12]。

2.2 DL-PDT在AK治療中的應(yīng)用 DL-PDT可用于對(duì)Ⅰ/Ⅱ級(jí)AK的治療，對(duì)于亞臨床病變的患者十分有利。在美國(guó)南加利福尼亞研究報(bào)告中[13]，應(yīng)用DL-PDT治療80例多發(fā)性AK患者，結(jié)果顯示患者在經(jīng)治療后癥狀明顯改善，同時(shí)在AK皮損也有所減少，其他的衰老跡象也明顯減輕。AK的臨床診療過程，醫(yī)學(xué)工作人員經(jīng)常應(yīng)用皮損清除率對(duì)DL-PDT的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯示皮損清除率同患者性別無相關(guān)性，但是同初始皮損數(shù)量、AK嚴(yán)重程度存在明顯相關(guān)性。有研究[14]針對(duì)325例頭面部AK患者進(jìn)行研究，分析應(yīng)用DL-PDT的治療效果以及患者滿意度，結(jié)果顯示經(jīng)3個(gè)月治療，83.5%的皮損情況明顯改善，45.9%的患者無需再次進(jìn)行治療，而患者、醫(yī)生對(duì)于治療滿意度則分別是80.4%、90.3%，說明DL-PDT用于治療AK的效果較為理想。在對(duì)皮疹的疾病干預(yù)中應(yīng)用DL-PDT，顯示清除率可超過75%，但是在治療的過程中會(huì)出現(xiàn)一些典型性的皮膚反應(yīng)，如發(fā)癢或者輕微瘙癢反應(yīng)，但大多數(shù)患者可以在10 d內(nèi)消退。

應(yīng)用DL-PDT治療AK的臨床實(shí)踐過程中，不同國(guó)家對(duì)于治療過程光敏劑的選擇存在差異，其中常見光敏劑包括5-ALA制劑、5-ALA納米乳制劑、MLA制劑，而同ALA相比，MAL有較強(qiáng)親脂性以及深的皮膚滲透性，不同研究中測(cè)定ALA、MAL在AK的治療方面存在差異。一項(xiàng)針對(duì)歐洲中心600例病例開展的研究顯示[15]，研究者頭面部有4～8個(gè)輕度或中度AK皮損情況，予以傳統(tǒng)紅光照射干預(yù)，納米乳制劑ALA-PDT皮損清除率為78.2%，MAL-PDT皮損清除率為64.2%。一項(xiàng)隨機(jī)及雙側(cè)面部對(duì)照研究中[16]，針對(duì)13例患者177個(gè)皮損的AK患者者實(shí)施DL-PDT治療，比較應(yīng)用納米乳制劑ALA及MAL的療效，ALA-DL-PDT組皮損清除率為84.5%，高于MAL-DL-PDT組的74.2%。隨訪期間，納米乳制劑ALA-DL-PDT組、MALDL-PDT組出現(xiàn)不同情況的AK皮損，結(jié)果顯示ALA對(duì)于AK的Ⅰ級(jí)皮損清除率高于MLA-DL-PDT組。PDT在器官移植者的干預(yù)過程，干預(yù)功效的降低可能同大量上皮內(nèi)病灶，顯著角化過度及治療反應(yīng)差別占比高相關(guān)，并且局部繼發(fā)性免疫應(yīng)答變化同病變發(fā)病相關(guān)。DL-PDT應(yīng)用前，經(jīng)點(diǎn)陣激光預(yù)處理皮損部位，能提高PDT對(duì)器官移植者的干預(yù)效果，并且增強(qiáng)患者耐受情況，經(jīng)DLPDT持續(xù)治療3個(gè)月，預(yù)處理皮損完全清除率為74.0%，高于未預(yù)處理皮損的46.0%。

2.3 PDT聯(lián)合其他方式治療AK 雖然PDT治療AK可取得良好的效果，但是穿透性有限，對(duì)于一些特殊類型皮損，單獨(dú)應(yīng)用PDT治療的效果不佳，而聯(lián)合藥物或者其他輔助設(shè)備則能增加治療的深度以提高治療效果。近年來微創(chuàng)治療AK受到廣泛關(guān)注，應(yīng)用AFXL技術(shù)治療也越來越受關(guān)注，有學(xué)者[17]也嘗試應(yīng)用點(diǎn)陣餌激光或者CO2點(diǎn)陣激光以促進(jìn)光敏劑的吸收，繼而提高PDT的治療效果。針對(duì)69例AK患者頭面部對(duì)稱分布的767個(gè)皮損處理，在治療前所有皮損進(jìn)行預(yù)處理刮除，以隨機(jī)臉部分開的設(shè)計(jì)形式（即，一半臉用一種感光劑治療，另一半臉用另一種治療）進(jìn)行一段時(shí)間的DL-PDT治療。經(jīng)治療3個(gè)月對(duì)療效評(píng)價(jià)，顯示應(yīng)用AFXL明顯改善光老化情況，但是也可引起紅斑、色素沉著，但是病變多為輕度，患者也容易接受。也有學(xué)者[18-20]應(yīng)用微針聯(lián)合PDT治療AK，結(jié)果顯示聯(lián)合治療能有效改善皮膚粗糙、膚色暗沉等情況，改善皮膚外觀，提高治療效果。

3 總結(jié)

應(yīng)用PDT能有效去除AK皮損，有助于改善光老化情況，相較其他治療方式也有很大優(yōu)勢(shì)。PDT治療或者聯(lián)合其他方式治療，可以為AK的治療提供更多的選擇，但是如何選擇治療參數(shù)、光敏劑類型、給藥方式等，仍舊需要在實(shí)踐應(yīng)用中做進(jìn)一步的摸索，以進(jìn)一步完善治療方案。

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編輯 張孟麗