許 吉 鄧宏勇

上海中醫(yī)藥大學(xué)科技信息中心,201203上海

meta分析(meta-analysis)是對(duì)臨床原始研究的二次綜合分析與評(píng)價(jià),是系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review, SR)中一種定量合并結(jié)果的方法,其結(jié)論質(zhì)量不僅依賴于科學(xué)的meta分析操作流程,更依賴于原始研究本身的質(zhì)量。多數(shù)meta分析以發(fā)表的原始研究文獻(xiàn)為數(shù)據(jù)來(lái)源,因此對(duì)納入的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)是其不可或缺的環(huán)節(jié)。臨床研究文獻(xiàn)質(zhì)量包括內(nèi)部真實(shí)性、臨床重要性、外部真實(shí)性、報(bào)告質(zhì)量等方面,其中內(nèi)部真實(shí)性反映的是研究方法學(xué)質(zhì)量,即偏倚風(fēng)險(xiǎn)(risk of bias, RoB),是meta分析文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容。本文重點(diǎn)討論系統(tǒng)評(píng)價(jià)中最普遍的情況,基于干預(yù)性臨床研究文獻(xiàn)的meta分析,即所謂傳統(tǒng)meta分析中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)問(wèn)題。

1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具

偏倚(bias)又稱系統(tǒng)誤差(systematic error),是指研究結(jié)果與真實(shí)情況之間存在的系統(tǒng)性偏差[1]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)即研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、測(cè)量、分析等方法學(xué)因素導(dǎo)致結(jié)果誤差的可能性,對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),主要是判斷偏倚來(lái)源是否存在、偏倚的大小和方向等。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具采用定量評(píng)價(jià)量表(scale)或定性評(píng)價(jià)領(lǐng)域/條目/清單(domain/item/checklist)的形式,對(duì)臨床研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),前者如Jadad量表,后者如Cochrane RoB評(píng)價(jià)工具等。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)相關(guān)研究最早可以追溯到1961年[2],目前國(guó)際上已經(jīng)發(fā)布了上百種偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具應(yīng)用于不同的研究類型[3],其中部分較常用的工具見(jiàn)表1。

表1 傳統(tǒng)meta分析常用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具

1.1 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)是干預(yù)性臨床試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”,也是傳統(tǒng)meta分析納入的主要研究類型。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具較多,其中Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具應(yīng)用最為廣泛。2008年,Cochrane協(xié)作網(wǎng)通過(guò)《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》正式發(fā)布并推薦用于制作Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(RoB),2011年進(jìn)行了更新[13]。RoB從選擇偏倚(隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏)、實(shí)施偏倚(研究對(duì)象和干預(yù)實(shí)施者盲法)、檢測(cè)偏倚(結(jié)局測(cè)量評(píng)價(jià)者盲法)、失訪偏倚(不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù))、報(bào)告偏倚(選擇性報(bào)告)和其他偏倚6個(gè)領(lǐng)域,對(duì)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),得到定性結(jié)果(低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚),并以“risk of bias graph”和“risk of bias summary”圖形式呈現(xiàn)。RoB相對(duì)于既往評(píng)價(jià)工具在科學(xué)性和實(shí)用性上有更好的表現(xiàn),因此,即使是非Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)也多采用,從而成為了當(dāng)前meta分析的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)主流方法和工具。RoB的特點(diǎn)是克服了它之前評(píng)價(jià)工具項(xiàng)目不完整或過(guò)于復(fù)雜、量表評(píng)分權(quán)重不合理等問(wèn)題,但同時(shí)也存在未明確區(qū)分RCT研究設(shè)計(jì)類型等不完善之處。為此,Cochrane方法學(xué)工作組對(duì)RoB進(jìn)行了更新,于2016年推出了偏倚評(píng)價(jià)工具2.0版本(RoB2)。RoB2是一個(gè)領(lǐng)域評(píng)價(jià)式(domain-based evaluation)工具,其特點(diǎn)是涵蓋平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)和整群設(shè)計(jì),明確了RoB中一些容易造成混淆的概念,并調(diào)整了部分評(píng)價(jià)項(xiàng)目[14]。盡管RoB2在全面性和科學(xué)性上得到了提升,但其操作復(fù)雜性也相應(yīng)提高,同時(shí)RoB2評(píng)價(jià)對(duì)象是結(jié)局而非單個(gè)研究,因此在實(shí)際應(yīng)用中并不能完全取代RoB,而是形成了當(dāng)前兩者共存的局面。

在RoB之前,Jadad量表曾經(jīng)在包括meta分析等需要評(píng)價(jià)RCT文獻(xiàn)質(zhì)量的應(yīng)用場(chǎng)景中被廣泛使用,但因?yàn)榇嬖谠u(píng)價(jià)內(nèi)容不夠全面等問(wèn)題,目前已較少使用。

1.2 非隨機(jī)干預(yù)性研究

出于倫理、外部真實(shí)性等原因,未采用隨機(jī)分組進(jìn)行觀察的一類干預(yù)性研究,稱為非隨機(jī)干預(yù)性研究(non-randomised studies of the effects of interventions, NRSI),如對(duì)照試驗(yàn)(controlled trials)、隊(duì)列研究(cohort study)和病例對(duì)照研究(case-control study)等,NRSI也是傳統(tǒng)meta分析重要的數(shù)據(jù)來(lái)源。紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale,NOS)是評(píng)價(jià)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究最常用的工具,NOS充分考慮了非隨機(jī)分組觀察性研究的特點(diǎn),以及不同設(shè)計(jì)間的共性和差異,從人群選擇性(selection)、組間可比性(comparability)、結(jié)局(outcome, 隊(duì)列研究)或暴露(exposure, 病例對(duì)照研究),3方面共8個(gè)條目進(jìn)行半定量評(píng)價(jià)。2016年,Cochrane發(fā)布了其NRSI偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具(ROBINS-I)。作為RoB工具家族成員,ROBINS-I和RoB2在評(píng)價(jià)思路和方法上有一定相似性,如設(shè)置7個(gè)評(píng)價(jià)領(lǐng)域,每個(gè)領(lǐng)域?qū)?yīng)多個(gè)信號(hào)問(wèn)題(signaling question),通過(guò)信號(hào)問(wèn)題判斷偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[15]。ROBINS-I被Cochrane推薦為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析的RoB工具,普遍適用于對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等非隨機(jī)干預(yù)性研究。

除上述較明顯區(qū)分研究類型的評(píng)價(jià)工具外,還有一些工具適合多種研究類型,如Downs-Black清單可同時(shí)應(yīng)用于RCT和NRSI,但其在評(píng)價(jià)效能、操作便利性和接受度等方面還存在差距。此外,牛津大學(xué)、JBI和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等國(guó)際循證研究機(jī)構(gòu),也發(fā)布了系列偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具,在一定范圍內(nèi)得到使用。

2 常見(jiàn)誤用情況及分析

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的重要性不言而喻,正確掌握使用合適的工具方法是進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。由于偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具眾多,且操作簡(jiǎn)繁不一,多數(shù)需要評(píng)價(jià)人員經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)和具備一定的專業(yè)知識(shí)。因此,在實(shí)際meta分析過(guò)程中,經(jīng)常會(huì)在偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)出現(xiàn)處理不當(dāng)情況,以下結(jié)合案例進(jìn)行分析。

2.1 未對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

案例1?！癙LoS ONE”(2009)報(bào)告了一項(xiàng)評(píng)估出生體質(zhì)量與青少年和成人閑暇時(shí)間體育活動(dòng)關(guān)系的隊(duì)列研究meta分析。該meta分析納入了13項(xiàng)隊(duì)列研究,主要是未發(fā)表數(shù)據(jù),作者宣稱采用了一種“優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)meta分析和系統(tǒng)性文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的方法”,其方法學(xué)和結(jié)果部分均未報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的相關(guān)內(nèi)容。

該案例沒(méi)有對(duì)納入的13項(xiàng)臨床研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),這一環(huán)節(jié)的缺失可能對(duì)meta分析的最終結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。隨著meta分析方法逐漸成熟和普及,近年發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析文獻(xiàn),缺失偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的情況相對(duì)少見(jiàn)。

2.2 采用不合理/不透明偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法

案例2?！癢omen′s Health”(2007)報(bào)道了一項(xiàng)評(píng)估激素治療對(duì)絕經(jīng)后婦女認(rèn)知功能影響的meta分析,文章未描述偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法,但結(jié)果表格中有隨機(jī)和盲法的內(nèi)容,且將隨機(jī)區(qū)分為充分隨機(jī)化(A類)和隨機(jī)化不明確(B類)2種結(jié)果。

上述案例中,作者未詳細(xì)透明地描述所采用的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法,報(bào)告結(jié)果也較簡(jiǎn)單,因此無(wú)法有效評(píng)估納入文獻(xiàn)質(zhì)量。不合理使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法的一種情形,是對(duì)評(píng)價(jià)對(duì)象使用不恰當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)工具,如采用專為RCT類型設(shè)計(jì)的Cochrane RoB評(píng)價(jià)隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究,或采用評(píng)價(jià)合并后證據(jù)體質(zhì)量的GRADE工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量等;還有少數(shù)文獻(xiàn)混淆了報(bào)告規(guī)范和評(píng)價(jià)工具的區(qū)別,將臨床試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范CONSORT聲明用于臨床研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.3 錯(cuò)誤使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法

案例3?！讹L(fēng)濕病年鑒》(Annals Of The Rheumatic Diseases)雜志2009年發(fā)表一篇meta分析,研究利妥昔單抗、阿巴西普和阿那金治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎期間導(dǎo)致嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。文章在方法學(xué)部分聲明是按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)完成meta分析,并采集了原始研究的方法學(xué)內(nèi)容[單盲或雙盲、是否采用意向性分析(ITT)、完成隨訪人數(shù)],但沒(méi)有完整報(bào)告,也沒(méi)有進(jìn)一步描述偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法和結(jié)果的內(nèi)容。

案例4。2022年發(fā)表在某刊的一篇meta分析,研究克霉唑陰道給藥制劑治療念珠菌性陰道病的療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性。該研究“方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)”描述“按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)(5.0版)對(duì)納入試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)”,“評(píng)價(jià)條目包括:①隨機(jī)分配方法;②分配隱藏;③研究者/患者盲法;④結(jié)局測(cè)量者盲法;⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;⑥選擇性報(bào)告結(jié)果;⑦其他偏倚來(lái)源,每條1分共7分。”對(duì)應(yīng)結(jié)果“所有文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分高于1分?！?/p>

Cochrane RoB是一個(gè)定性偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具,包含6個(gè)評(píng)價(jià)條目,針對(duì)每個(gè)條目給出“高風(fēng)險(xiǎn)/低風(fēng)險(xiǎn)/不清楚”三者選一的評(píng)價(jià)結(jié)果,并以圖文形式進(jìn)行結(jié)果呈現(xiàn)。案例3采集的信息不足以進(jìn)行RoB評(píng)價(jià),且沒(méi)有完整地報(bào)告結(jié)果;案例4未嚴(yán)格按照RoB評(píng)價(jià)方法進(jìn)行操作,采用定量方式對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行打分,且以總分形式評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。以上2種情況均是對(duì)RoB工具的誤用,無(wú)法充分發(fā)揮該工具的評(píng)價(jià)功用和效能。

綜上所述,傳統(tǒng)meta分析中文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要性不可忽視,其首要任務(wù)是選擇合適的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具,同時(shí)必須嚴(yán)格執(zhí)行評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和流程,確保評(píng)價(jià)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性,為臨床實(shí)踐和決策提供有力的證據(jù)支持。