王子鳴 鄧英平 施元美 王來栓 孫松 謝新寶 趙璐 王宏勝 李志華

（1.國家兒童醫(yī)學中心/復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒科/國家衛(wèi)生健康委員會新生兒疾病重點實驗室，上海 201102；2.泰興市人民醫(yī)院兒科，江蘇泰州 225499；3.國家兒童醫(yī)學中心/復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒外科，上海 201102；4.國家兒童醫(yī)學中心/復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院肝病科，上海 201102；5.國家兒童醫(yī)學中心/復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201102；6.國家兒童醫(yī)學中心/復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院血液科，上海 201102）

1 前言

肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS），以前常稱肝小靜脈閉塞病，是由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞水腫、壞死、脫落進而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝功能損傷和門靜脈高壓的一種肝臟血管性疾?。?-3］。主要臨床表現(xiàn)為腹脹、肝大、肝區(qū)疼痛、門靜脈高壓伴肝酶升高、腹水和黃疸［4］等非特征性表現(xiàn)，常被誤診為布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）、失代償期肝硬化或急性重型肝炎等疾病。HSOS病因較多，但多發(fā)生在藥物或毒物刺激后，歐美報道的HSOS大多發(fā)生在骨髓造血干細胞移植預(yù)處理后［5-6］，國內(nèi)報道的在服用含吡咯生物堿（pyrrolidine alkaloid, PA）的植物后居多，其中以土三七最多［7-8］。新生兒期起病的HSOS鮮有報道，早期診斷、盡早抗凝治療和肝移植，有助于改善患兒預(yù)后。

2 病例介紹

現(xiàn)病史：患兒男，1個月14 d，因腹脹2周，加重3 d轉(zhuǎn)入復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒科?；純荷?2 d起，臍部反復(fù)紅腫，予頭孢克肟口服，莫匹羅星軟膏、碘伏、冰硼散及“愈臍胎毒清”外涂，效果欠佳，臍部紅腫加劇并伴膿性滲出。生后19 d就診于當?shù)蒯t(yī)院，臍部分泌物培養(yǎng)結(jié)果提示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcus aureus, MRSA）生長，予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合利福霉素鈉抗感染治療，5 d后病情好轉(zhuǎn)出院。之后腹脹進行性加重，伴食欲差，精神稍差，尿量偏少?；純合档?胎第2產(chǎn)，順產(chǎn)出生，胎齡39周，出生體重3 000 g。羊水清，臍帶、胎盤未見異常，Apgar評分不詳。生后人工喂養(yǎng)?；純焊改妇眢w健康，非近親婚配，否認家族遺傳性疾病史。

入院體格檢查：體重4.37 kg，腹圍38 cm，體溫36.6℃，呼吸50次/min，脈搏140次/min，血壓70/40 mmHg。神志清楚，反應(yīng)稍差，皮膚無黃染。兩側(cè)呼吸音對稱。心音有力，律齊，無雜音。腹壁紅腫，腹脹明顯，張力高，腹壁靜脈曲張，肝脾觸診不滿意，移動性濁音陽性，腸鳴音2～3次/min。四肢活動好，肌張力正常。原始反射可引出。

輔助檢查：血常規(guī)示白細胞計數(shù)18.4×109/L（參考值：10×109/L～24×109/L），血小板計數(shù)50×109/L（參考值：100×109/L～400×109/L），血紅蛋白163 g/L（參考值：150～230 g/L），C反應(yīng)蛋白12 mg/L（參考值：＜8 mg/L）。肝功能示總膽紅素37.7 μmol/L（參考值：3.4～17.1 μmol/L），直接膽紅素21.3 μmol/L（參考值：0～6.0 μmol/L），谷丙轉(zhuǎn)氨酶87 U/L（參考值：9～50 U/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶344 U/L（參考值：15～40 U/L），白蛋白24 g/L（參考值：40～55 g/L）。凝血功能示國際標準化比值2.75（參考值：0.8～1.2），凝血酶原時間28.8 s（參考值：11.0～14.5 s），活化部分凝血活酶時間63.6 s（參考值：26.0～40.0 s），纖維蛋白原0.45 g/L（參考值：2.0～4.0 g/L），D-二聚體10.69 mg/L（參考值：0～0.5 mg/L）。血栓彈力圖示纖維蛋白原低，低血小板或功能不良。腹水外觀黃色清亮，細胞總數(shù)240×106/L，白細胞總數(shù)180×106/L，單個核細胞百分比0.80，總蛋白25.4 g/L，白蛋白13.3 g/L，葡萄糖4.7 mmol/L，氯102 mmol/L，血清-腹水白蛋白梯度15.1 g/L（參考值：＜11 g/L）；乳糜試驗陰性；腹水腫瘤細胞檢測陰性。宮內(nèi)感染TORCH抗體及DNA檢測均陰性。痰培養(yǎng)檢出MRSA，血液、腹水及腦脊液培養(yǎng)及宏基因組二代測序均陰性。甲胎蛋白4 565.00 ng/mL（參考值：＜28.0 ng/mL），鐵蛋白1 334.00 ng/mL（參考值：26.08～287.6 ng/mL），神經(jīng)元特異性烯醇化酶及癌胚抗原均陰性。CD系列、淋巴細胞精細分型基本正常；免疫球蛋白升高，中性粒細胞呼吸爆發(fā)功能刺激指數(shù)降低；自身抗體檢測正常。腹部超聲示肝臟彌漫性腫大（右鎖骨中線肋下長57 mm，劍突下長60 mm，回聲中等偏低）；肝臟剪切波流速明顯增高［剪切波中位數(shù)為4.55 m/s（＞2.4 m/s即提示門靜脈高壓）］；門靜脈高壓，門脈血流呈反向，流速減慢，肝靜脈中支內(nèi)未及血流信號；脾大（左鎖骨中線肋下38 mm），大量腹水（腹腔內(nèi)無回聲區(qū)平段74.9 mm）。胸部增強CT示肺炎伴部分肺實變，雙肺條索灶，左側(cè)胸腔積液。肝臟增強CT示大量腹水；肝臟明顯增大，平掃密度欠均，增強后強化不均勻，各期均可見彌漫性小斑片狀相對低強化影，部分肝臟邊緣呈分葉狀隆起。肝動脈未見明顯異常。脾靜脈、門靜脈主干及左右支纖細，余門靜脈肝內(nèi)分支不清；胃壁及食管下端、脾門區(qū)可見較多細小扭曲血管影。肝左靜脈、肝右靜脈近端可見，形態(tài)纖細，余肝靜脈顯影不清。下腔靜脈近心端稍細。檢查結(jié)論：大量腹水，肝臟彌漫性異常強化，門靜脈高壓，食管下端胃底靜脈曲張，部分門靜脈分支及肝靜脈顯示不清。盆腔增強CT示腹水，雙側(cè)腹股溝管積液。超聲心動圖示卵圓孔未閉2.6 mm。

3 多學科診療

3.1 新生兒科初診

患兒以腹脹2周，加重3 d入院，體格檢查示腹脹明顯，腹壁靜脈曲張，超聲提示肝大、大量腹水、門靜脈高壓。肝臟增強CT提示肝臟彌漫性異常強化、門靜脈高壓、胃底靜脈曲張，門靜脈肝內(nèi)段及肝中靜脈、肝左右靜脈肝內(nèi)段均顯影不清?？紤]存在肝硬化、門靜脈高壓，導(dǎo)致大量腹水形成。該患兒既往有反復(fù)臍炎病史，曾給予抗感染治療及外涂不明成分藥物，臍部分泌物培養(yǎng)明確為MRSA感染。由于臍靜脈直接與肝門靜脈左支相通，臍帶處細菌定植和感染可能會導(dǎo)致多種并發(fā)癥。這些并發(fā)癥包括腹內(nèi)膿腫、臍周蜂窩織炎、門靜脈和/或臍靜脈血栓性靜脈炎、腹膜炎和腸缺血［9］。根據(jù)外院病史及家長提供的照片可見臍炎時臍周紅腫明顯，合并有蜂窩織炎，當時肝功能已出現(xiàn)異常。因此反復(fù)臍部感染所致門靜脈和/或臍靜脈血栓性靜脈炎可能性大。該患兒目前原發(fā)疾病不明確，但根據(jù)臨床表現(xiàn)、體格檢查，以及影像學、實驗室檢查結(jié)果初步考慮肝血管性疾病可能大。

肝大、腹水的病因較多，可分為感染性、血管性、免疫性、代謝性以及毒素/藥物相關(guān)性等。最常見于感染性疾病，病毒感染被認為是新生兒肝病的常見原因，如巨細胞病毒、EB病毒、腸道病毒等嗜肝病毒感染均可導(dǎo)致急性肝損傷［10］、肝大，發(fā)展至肝硬化期可致腹水。非病毒性感染少有引起急性肝損傷的報道，但細菌、真菌所致膿毒癥休克和腹內(nèi)膿腫可導(dǎo)致急性肝損傷，先天性梅毒導(dǎo)致新生兒急性肝損傷也有報道［11］。該患兒雖曾有MRSA引起的臍炎，但入院后肝臟影像學檢查未見局灶性占位或肝膿腫，肝臟轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素增高程度與肝大不成比例，肝門區(qū)未見腫大淋巴結(jié)，腹水呈漏出液性質(zhì)，TORCH抗體及DNA檢測均陰性，血液、腹水及腦脊液培養(yǎng)及宏基因組二代測序均陰性，不支持感染性疾病直接導(dǎo)致的肝大、腹水［12］。第二，血管性疾病，包括HSOS、BCS，以及動靜脈畸形等導(dǎo)致容量負荷過重、心力衰竭導(dǎo)致肝靜脈回流受阻所致肝大等。HSOS臨床表現(xiàn)常為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝大，影像學典型表現(xiàn)為肝臟彌漫性腫大；增強CT靜脈期和平衡期肝實質(zhì)呈特征性“地圖狀”、“花斑樣”不均勻強化；門靜脈周圍出現(xiàn)低密度水腫帶；肝靜脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細［7］。該患兒臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)與該病相符，但該類患者常有服用PA相關(guān)藥物史或發(fā)生于骨髓造血干細胞移植預(yù)處理后，但該患兒家長否認上述情況，需肝病科協(xié)助行進一步診斷。第三，免疫性疾病，如妊娠期同種免疫性肝病、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥。妊娠期同種免疫性肝病一般生后數(shù)小時出現(xiàn)肝損傷表現(xiàn)，黃疸明顯升高、凝血機制明顯異常，伴或不伴腹水、水腫、甲胎蛋白顯著升高、血清鐵蛋白升高，必要時可行骨髓穿刺及肝臟鐵敏感磁共振成像、新生兒基因Panel檢測等明確診斷。第四，糖、氨基酸、有機酸、脂類代謝異常，如半乳糖血癥、遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型、尼曼-皮克病，以及線粒體疾病等遺傳代謝性疾病。此類疾病一般有低血糖、代謝性酸中毒或持續(xù)肌張力過低、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)異常，且在新生兒期較少引起肝硬化、腹水，該患兒新生兒篩查均正常，可進一步完善血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相質(zhì)譜檢測及基因檢測協(xié)助診斷［13-15］。第五，腫瘤性疾病，如肝轉(zhuǎn)移瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤?；純杭滋サ鞍准拌F蛋白雖有增高，但肝臟超聲及CT均提示肝臟彌漫性腫大，未見占位性病變，血液及腹水腫瘤標志物檢測也為陰性，實體腫瘤依據(jù)不足；血常規(guī)示血小板減少，可動態(tài)隨訪血常規(guī)，必要時進行骨髓細胞學檢測。最后，毒物/藥物相關(guān)性原因，如短期大量攝入或長期接受治療劑量的對乙酰氨基酚［16-17］，或砷、磷、異煙肼中毒。詳細詢問家長住址、職業(yè)等相關(guān)信息后，未見與藥物、毒物中毒相關(guān)的特殊病史，不支持毒素/藥物所致肝大、腹水。

3.2 普通外科會診

患兒有臍炎、臍部蜂窩織炎病史，入院后明確存在肝硬化、門靜脈高壓、大量腹水等表現(xiàn)。腹水腫瘤細胞檢測陰性，腹水常規(guī)、生化檢測和血清-腹水白蛋白梯度均支持為漏出液性質(zhì)。影像學檢查初步排除占位病變可能，患兒腹水量大，壓迫橫膈造成呼吸困難，可予置入腹腔引流管間斷放液，緩解壓迫癥狀，同時注意補充膠體液。

3.3 肝病科會診

該患兒有反復(fù)臍炎合并蜂窩織炎病史，具有肝大、腹水、體重增加超過2%的臨床表現(xiàn)，且血清總膽紅素≥34.2 μmol/L，除無骨髓造血干細胞移植病史外，符合改良Seattle標準［18］；具有腹脹、肝大、腹水的臨床表現(xiàn)，總膽紅素升高同時轉(zhuǎn)氨酶輕度增高，且增強CT示門靜脈大量肝內(nèi)段及肝臟左中右靜脈肝內(nèi)段不顯影和大量腹水，除無PA服用史外，符合2017年中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組制定的診斷標準［7］；故臨床診斷為HSOS。其發(fā)生可能與前期反復(fù)的臍炎、蜂窩織炎有密切關(guān)系，臍靜脈有一分支與肝門靜脈左支相連，既往研究曾報道新生兒臍炎可致門靜脈血栓，導(dǎo)致肝外門靜脈高壓［19］。肝門靜脈可能由于臍部上行性感染或繼發(fā)性微血栓形成，導(dǎo)致肝血竇及肝內(nèi)小靜脈局部管腔閉塞，引起門靜脈血液回流障礙，進而累及肝內(nèi)血管，導(dǎo)致肝功能損傷、門靜脈高壓［20-21］。但HSOS最常見的病因是服用含PA的植物或中草藥（如土三七）［7-8］、骨髓造血干細胞移植預(yù)處理后［5］，以及奧沙利鉑［22］、硫代鳥嘌呤［6］等化療藥物應(yīng)用后。罕見新生兒期起病、繼發(fā)于臍炎的病例報道。目前該患兒凝血功能差、大量腹水為肝穿刺的相對禁忌證，但如有條件應(yīng)完善肝穿刺活檢明確診斷，并進一步排查該患兒是否存在免疫缺陷、免疫紊亂及血栓形成傾向的基礎(chǔ)病史。建議完善血管造影排查血管病變，評估免疫功能及凝血因子、抗凝物質(zhì)水平，完善基因檢測。治療上應(yīng)盡快啟動抗凝治療，同時補充白蛋白、利尿，注意內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，必要時去纖苷治療，控制感染性疾病，治療效果欠佳者需行肝移植［23］。

3.4 心臟內(nèi)科會診

患兒影像學檢查可見門靜脈及其分支周邊纖維增生，門靜脈反向血流，流速減慢，肝靜脈中支內(nèi)未見血流信號，不能完全除外肝臟流出道梗阻。目前行導(dǎo)管檢查及治療適應(yīng)證不明確；且凝血功能D-二聚體高，有一定出血風險，暫不建議進行導(dǎo)管探查。

3.5 血液科會診

綜合病史及入院后各項檢驗檢查結(jié)果，考慮HSOS可能，建議給予積極抗凝治療，同時完善血栓彈力圖、凝血因子活性及新生兒基因Panel檢測，評估有無血栓形成的基礎(chǔ)病因?；純捍嬖诟斡不?、肝功能異常，應(yīng)密切監(jiān)測凝血功能變化，觀察出血表現(xiàn)，必要時輸注血制品糾正凝血障礙。

3.6 新生兒科診斷思路總結(jié)

該患兒以顯著腹脹為主訴入院，入院前有臍炎、蜂窩織炎病史，入院后檢查發(fā)現(xiàn)肝臟彌漫性腫大、肝硬化、門靜脈高壓及大量腹水，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素輕度增高。影像學顯示門靜脈肝內(nèi)段及肝靜脈近乎閉塞，初步排除感染性、腫瘤占位性、毒物/藥物中毒等因素導(dǎo)致的肝大、腹水。肝大、腹水的鑒別診斷思路如圖1。綜合上述各科室會診意見，考慮反復(fù)臍炎引起上行性感染或微血栓形成，導(dǎo)致局部管腔閉塞，引起肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞水腫、壞死、脫落形成微血栓，進而形成HSOS。臍炎經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)再誘發(fā)如此嚴重的血管性病變較為罕見，需追溯是否合并遺傳免疫缺陷、凝血因子異常等基礎(chǔ)病因。治療以積極抗凝為主，可給予適當腹水引流減壓、并同時給予補充白蛋白等膠體液支持治療。需密切監(jiān)測肝功能變化、防治肝衰竭，啟動肝移植評估。

圖1 肝大、腹水的鑒別診斷

4 住院經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸

患兒因腹脹入院，入院后明確存在肝大、腹水、肝功能異常、凝血功能異常，予低分子肝素抗凝治療（每日200 IU/kg）?；純焊姑涳@著、壓迫橫膈出現(xiàn)呼吸困難，留置腹腔引流管，放腹水減壓，每日腹腔引流量波動在100～300 mL之間，同時輸注白蛋白等膠體液支持治療。入院第3天后加用維生素K1肌內(nèi)注射，輸注冰凍血漿、冷沉淀改善凝血功能。因患兒凝血功能較差，有出血傾向，且大量腹水，為肝穿刺禁忌證，故未行肝穿刺活檢?；純翰∏槌掷m(xù)進展，腹水量進行性增多，抗凝1周后復(fù)查肝臟超聲仍見門靜脈肝內(nèi)段、肝左中右靜脈閉塞、血管周邊纖維增生，肝臟彈力指數(shù)持續(xù)增高，肝硬化、門靜脈高壓等無好轉(zhuǎn)。入院第7天時復(fù)測體重異常增加，超過入院第1天體重8%。入院第11天出現(xiàn)靜脈穿刺部位不易止血，復(fù)查肝功能示總膽紅素158.7 μmol/L，直接膽紅素105.7 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶65.5 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶367.5 U/L，白蛋白34.7 g/L，出現(xiàn)膽-酶分離；凝血功能示國際標準化比值4.62，凝血酶原時間42.9 s，活化部分凝血活酶時間142.8 s，纖維蛋白原0.30 g/L，D-二聚體4.72 mg/L，凝血時間明顯延長。予以低分子肝素劑量減半（每日100 IU/kg），輸注冰凍血漿、冷沉淀改善凝血功能。肝病科會診認為患兒已出現(xiàn)肝衰竭，予緊急啟動肝移植評估。入院第12天因腹壓較高，腹腔引流管滑出，予重新留置腹腔引流管，當晚引流管抽取大量血性腹水，繼發(fā)低血容量性休克、呼吸衰竭，予氣管插管機械通氣支持。經(jīng)肝病科及普通外科專家會診評估，生命體征不平穩(wěn)，無肝移植條件，于入院第14天家屬放棄治療后臨床死亡，拒絕尸檢。新生兒基因Panel檢測結(jié)果陰性（已著重分析免疫缺陷及出/凝血障礙等相關(guān)基因變異）。

5 小結(jié)

本文報道了1例新生兒期起病的危重型HSOS的多學科診斷和救治過程?；谂R床鑒別診斷思維，開展多學科診療合作，通過肝功能、腹水檢驗及腹部B超、增強CT檢查，予以快速診斷。臨床明確診斷后，給予抗凝等對癥治療，效果欠佳，終因肝功能衰竭、低血容量性休克、呼吸衰竭死亡。HSOS臨床表現(xiàn)多為腹脹和/或肝區(qū)疼痛、肝大、腹水和異常的體重增加，實驗室檢查常示血清總膽紅素升高或其他肝功能異常，典型的影像學改變?yōu)楦闻K彌漫性腫大，肝實質(zhì)密度不均勻減低、肝靜脈管腔狹窄或顯示不清，下腔靜脈肝段受壓變細、腹水等。常與BCS、失代償期肝硬化或急性重型肝炎等疾病混淆［7］。HSOS多有明確誘因，常發(fā)生在骨髓造血干細胞移植預(yù)處理或服用含PA的植物后。該患兒所患危重型HSOS可能與臍部反復(fù)感染誘發(fā)嚴重的肝臟血管性病變有關(guān)，需引起高度警惕。早期發(fā)現(xiàn)、去除誘因、及時抗凝、去纖苷治療，對于改善患兒預(yù)后尤為關(guān)鍵。保守治療效果欠佳者需盡早肝臟移植治療。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。