羅明鑫 華山 魏文

（安徽省兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽合肥 230000）

奧馬珠單抗是我國第一種用于治療中重度過敏性哮喘的抗總免疫球蛋白E（immunoglobulin E,IgE）靶向藥物。其主要藥理學機制是特異性與血清中游離IgE結合，降低游離的IgE水平，并阻斷其與效應細胞耦聯(lián)。同時抑制IgE與高親和力受體的結合，減少炎癥介質(zhì)的釋放［1-2］。歐盟及我國均先后批準其用于中重度持續(xù)性過敏性哮喘的附加治療。盡管國內(nèi)外臨床研究［3-4］認為奧馬珠單抗治療血清總IgE水平升高的過敏性哮喘兒童有較好的療效及安全性，但目前國內(nèi)臨床使用該藥物治療的范圍多為血清總IgE水平在30～1 500 IU/mL之間的過敏性哮喘兒童，對于治療血清總IgE＞1 500 IU/mL的過敏性哮喘兒童則少有研究。本文通過前瞻性隊列研究評估奧馬珠單抗治療血清總IgE水平超過1 500 IU/mL的中重度過敏性哮喘兒童的臨床應用價值及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

前瞻性選取2020年12月—2022年5月在我院呼吸內(nèi)科門診及住院部就診并確診為中重度過敏性哮喘的95例兒童為研究對象。納入標準：（1）年齡6～11歲；（2）血清總IgE＞30 IU/mL；（3）符合2016年版我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》［5］對中重度過敏性哮喘的診斷標準；（4）經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid,ICS）和吸入型長效β2受體激動劑（long-acting β2 agonist, LABA）治療后，仍不能有效控制癥狀。排除標準：（1）處于哮喘急性發(fā)作期或哮喘持續(xù)狀態(tài)無法完成首次肺功能、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）濃度等檢測的患兒；（2）對奧馬珠單抗及其藥物中包含的蔗糖、組氨酸等成分有過敏反應的患兒；（3）有自身免疫性疾病及免疫復合物介導相關性疾病的患兒；（4）有心、肝、腎等重要臟器損害的患兒。入組后出現(xiàn)下列情況仍需退出研究：（1）治療期間監(jiān)護人要求主動退出；（2）家長沒有按時完成肺通氣功能檢查、FeNO檢測或無法完成哮喘控制指數(shù)評估等；（3）奧馬珠單抗治療后出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降、全身皮疹等嚴重不良反應。

本研究符合《赫爾辛基宣言》相關倫理要求，已獲得我院醫(yī)學倫理委員會審批（編號YL202038976）。入組對象的監(jiān)護人均簽署知情同意書及研究入組協(xié)議。

1.2 研究方法

患兒入組后48 h內(nèi)完成肺功能、FeNO濃度檢測，并評估兒童哮喘控制測試（Childhood Asthma Control Test, C-ACT）評分及急性發(fā)作患兒比例。根據(jù)血清總IgE水平及是否使用奧馬珠單抗將入組對象分為超高IgE治療組（血清總IgE＞1 500 IU/mL，使用奧馬珠單抗治療）、正常治療組（血清總IgE水平在30～1 500 IU/mL之間，使用奧馬珠單抗治療）及對照組（血清總IgE＞1 500 IU/mL，不使用奧馬珠單抗治療）。3組中有變應性鼻炎的患兒給予糠酸莫米松鼻噴霧劑（MSD Belgium公司，規(guī)格：50 μg/掀，生產(chǎn)批號：H20140100），每晚雙側鼻孔各噴1次。3組患兒均使用中高劑量的布地奈德福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca公司，規(guī)格：80 μg/4.5 μg，生產(chǎn)批號：190101、191225），早晚各吸入1次。超高IgE治療組、正常治療組患兒在上述治療的基礎上，給予奧馬珠單抗（Novartis公司，規(guī)格：150 mg/瓶，生產(chǎn)批號：SCN79），上臂三角肌區(qū)域皮下注射，注射劑量嚴格按照《奧馬珠單抗說明書》［6］及《奧馬珠單抗在兒童過敏性哮喘臨床應用專家共識》［5］進行。每次注射前均由我院呼吸科醫(yī)師對患兒的健康狀況進行評估，后由我科護士在呼吸科觀察室進行皮下注射，并監(jiān)測注射期間及注射后2 h內(nèi)患兒的心率、呼吸、血氧飽和度及血壓。值班醫(yī)生詳細記錄并處理患兒出現(xiàn)的不良反應。治療期間患兒按照醫(yī)囑規(guī)范使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑，并定期至我院呼吸科注射奧馬珠單抗，如有哮喘急性發(fā)作或身體不適，囑其來我院呼吸科處理，并由呼吸科醫(yī)師評估是否需要退出研究。

1.3 觀察指標

患兒在試驗期間所有的監(jiān)測指標均由呼吸科醫(yī)師記錄并保存。（1）基本情況：包括性別、年齡、體重指數(shù)、過敏性皮炎史、變應性鼻炎史、哮喘病程。（2）檢測指標：分別在規(guī)范化治療前、治療第8周及第16周共3次至我院進行IgE水平、FeNO濃度檢測及肺功能檢查，并評估C-ACT評分及急性發(fā)作患兒比例，C-ACT評分標準依據(jù)2014版全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）方案。肺通氣功能指標有：肺功能中第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second, FEV1）占預測值百分比（FEV1%pred）、FEV1/用力肺活量（forced vital capacity, FVC）（FEV1/FVC）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow,PEF）占預測值百分比（PEF%pred）、用力呼出25%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 25% of forced vital capacity exhaled, FEF25）占預測值百分比（FEF25%pred）、用力呼出50%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 50% of forced vital capacity exhaled, FEF50）占預測值百分比（FEF50%pred）、用力呼出75%肺活量的呼氣流量（forced expiratory flow at 75% of forced vital capacity exhaled, FEF75）占預測值百分比（FEF75%pred）、用力呼氣中期流量（maximal mid-expiratory flow,FEF25%～75%）占預測值百分比（FEF25%～75%%pred）。（3）不良反應監(jiān)測：注射期間及注射后2 h內(nèi)有無皮疹、發(fā)熱、頭痛，注射部位有無紅腫、瘙癢，血壓有無升高，血氧飽和度有無下降。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法；組內(nèi)不同時間點比較采用重復測量方差分析，組內(nèi)多重比較采用Bonferroni法。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，組間兩兩比較用Bonferroni校正檢驗；組內(nèi)不同時間點比較采用Friedman秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，組間兩兩比較采用Bonferroni校正檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患兒一般資料比較

共納入95例，其中對照組24例、正常治療組54例、超高IgE治療組17例；3組患兒在性別、年齡、體重指數(shù)、過敏性皮炎、變應性鼻炎、哮喘家族史及哮喘病程等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 3組患兒治療前相關指標比較

治療前，3組患兒的C-ACT評分、肺功能指標及FeNO濃度的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 3組患兒治療前相關指標比較

2.3 3組患兒治療第8周時相關指標比較

治療第8周時，與對照組相比，超高IgE治療組、正常治療組C-ACT評分、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred升高，急性發(fā)作患兒比例、FeNO濃度降低（P＜0.05）；超高IgE治療組和正常治療組各指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3組FEF25%pred、FEF50%pred、FEF75%pred及FEF25%～75%%pred比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3組患兒治療第8周時相關指標比較

2.4 3組患兒治療第16周時相關指標比較

治療第16周時，與對照組相比，超高IgE治療組、正常治療組C-ACT評分、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred、FEF25%pred升高，急性發(fā)作患兒比例、FeNO濃度降低（P＜0.05）；超高IgE治療組和正常治療組各指標比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；3組FEF50%pred、FEF75%pred及FEF25%～75%%pred比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3組患兒治療第16周時相關指標比較

2.5 超高IgE治療組患兒治療前后相關指標變化

與治療前相比，超高IgE治療組患兒治療第8周時IgE水平、急性發(fā)作患兒比例、FeNO濃度降低，F(xiàn)EV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred升高（P＜0.05）；治療第16周時IgE水平、急性發(fā)作患兒比例、FeNO濃度降低，C-ACT評分、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred、FEF25%pred升高（P＜0.05）。與治療第8周相比，該組患兒治療第16周時IgE水平、FeNO濃度降低，C-ACT評分、FEV1%pred、FEF25%pred升高（均P＜0.05）。見表5。

表5 超高IgE治療組患兒治療前后相關指標比較

2.6 藥物安全性分析

正常治療組中，54例患兒在16周的隨訪觀察中先后進行奧馬珠單抗注射治療415次。1例在第1次及第2次注射后出現(xiàn)乏力，1 d后自行緩解；另1例在第8周注射奧馬珠單抗后出現(xiàn)注射部位紅腫，面積約為5 cm×10 cm，伴瘙癢，予氯雷他定糖漿口服后2 h左右，瘙癢及紅腫均明顯緩解，2 d后紅腫完全消失，其余患兒未出現(xiàn)類似癥狀。

超高IgE治療組中，17例患兒在16周的隨訪觀察中先后進行奧馬珠單抗注射治療153次。僅1例在第10周注射奧馬珠單抗10 min后，自述有頭暈、乏力、站立不穩(wěn)的癥狀，急測血壓、血糖均正常，心電監(jiān)護提示生命體征平穩(wěn)，約2 h后頭暈、乏力緩解離院，其余患兒未出現(xiàn)類似情況。

3 討論

IgE不僅是介導Ⅰ型變態(tài)反應的重要介質(zhì)，更因其可以特異性結合高親和力IgE受體FcεRⅠ，放大氣道效應細胞脫顆粒效應，成為過敏性哮喘氣道炎癥反應的重要因素之一［7］。研究［8］顯示，降低血清游離IgE濃度，抑制IgE與機體多個受體結合可有效降低炎癥因子的釋放，阻斷級聯(lián)反應，有助于炎癥反應關聯(lián)癥狀的緩解。

奧馬珠單抗說明書未對血清總IgE＞1 500 IU/mL的過敏性哮喘患兒進行治療劑量指導，故既往國內(nèi)多用于治療血清總IgE水平在30～1 500 IU/mL之間的中重度過敏性哮喘患兒。國外多中心隨機對照試驗［9］結果顯示，奧馬珠單抗的預防使用可以有效降低血清總IgE＞1 500 IU/mL的過敏性哮喘患者在秋季的發(fā)作頻率，另外，德國呼吸道疾病臨床研究中心的研究［10］發(fā)現(xiàn)，使用奧馬珠單抗治療血清總IgE在1 500～2 000 IU/mL之間的過敏性哮喘患者有良好的安全性及療效，經(jīng)過4周治療即可明顯降低血清總IgE水平。本研究中，治療第8周、第16周時正常治療組和超高IgE治療組患兒的CACT評分、急性發(fā)作患兒比例、肺功能及FeNO濃度等指標比較差異無統(tǒng)計學意義，說明奧馬珠單抗對兩組患兒的治療療效無明顯差異。超高IgE治療組患兒自治療第8周起，急性哮喘發(fā)作患兒比例、C-ACT評分及肺功能中FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred均優(yōu)于對照組，提示奧馬珠單抗治療有助于減少血清總IgE＞1 500 IU/mL的中重度過敏性哮喘患兒的急性發(fā)作患兒比例，緩解大氣道阻力。然而治療第16周時，超高IgE治療組患兒肺功能指標中的FEF50%pred、FEF75%pred、FEF25%～75%%pred與同時期對照組及同組治療前相比差異均無統(tǒng)計學意義，由于上述指標更能反映小氣道功能，說明使用奧馬珠單抗治療至16周時，哮喘患兒的小氣道功能尚無改善?？赡芘c下列原因相關：（1）中重度哮喘患兒的氣道炎癥造成部分小氣道管壁增厚，增加了小氣道的阻力，且增厚并非完全可逆［11］；（2）中重度哮喘患兒小氣道功能恢復較慢。研究［12］認為哮喘緩解期FEF75%pred及FEF25%～75%%pred等小氣道功能指標仍然低于正常值，但Licari等［13］建議中重度過敏性哮喘患兒使用奧馬珠單抗治療2個月需進行臨床評估，治療第16周時需對治療的有效性及下一步使用方案進行評估，并根據(jù)評估結果進行藥物調(diào)整，因此本研究在治療第8周和治療第16周進行分析評估。

近年國內(nèi)外研究［14-15］顯示，使用奧馬珠單抗治療血清總IgE＜1 500 IU/mL的過敏性哮喘兒童時，4周后FeNO濃度即開始下降，肺通氣功能開始改善，治療8～16周時C-ACT評分等均明顯改善，故本研究不再對比奧馬珠單抗對這類IgE水平過敏性哮喘患兒治療的前后療效。但為排除對照組患兒因哮喘未有效控制對數(shù)據(jù)的影響，本研究進一步對超高IgE治療組患兒治療前后的指標進行分析，結果顯示，治療第8周時FeNO濃度及急性發(fā)作患兒比例較治療前及同期對照組患兒均明顯下降，提示奧馬珠單抗治療在一定程度上有助于氣道嗜酸細胞炎癥水平下降和急性發(fā)作患兒比例減少。另外，該組患兒在第16周與第8周復查時均有1例出現(xiàn)急性發(fā)作，急性發(fā)作的患兒并非同一人，考慮與個體差異及樣本量較少有關。FEV1%pred、FEV1/FVC和PEF%pred是肺功能的3個重要指標，也是反映哮喘患兒通氣功能及大氣道阻力的依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)超高IgE治療組患兒經(jīng)奧馬珠單抗治療8周后，上述肺功能指標均明顯改善，提示奧馬珠單抗治療血清總IgE＞1 500 IU/mL的過敏性哮喘患兒時，有助于改善肺部通氣功能，降低大氣道阻力。本研究還發(fā)現(xiàn)超高IgE治療組患兒在治療第8周時雖急性發(fā)作患兒比例下降且FeNO濃度降低，但C-ACT評分提高需經(jīng)過16周的治療，這與蔡慧等［16］的研究不相符，可能與本研究中患兒血清總IgE水平較高，以及樣本量偏少，可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏倚有關。以上提示，超高IgE水平的哮喘患兒治療達到C-ACT評分提高可能需要更長的治療時間。

本研究中使用奧馬珠單抗治療的2組患兒治療期間均出現(xiàn)不良反應，但考慮不良反應的表現(xiàn)及持續(xù)時間不同，難以進行統(tǒng)計學分析。超高IgE治療組僅1例患兒在注射奧馬珠單抗10 min后有頭暈，隨后自行緩解，考慮為輕度藥物不良反應，而相關報道［17-18］中的血清病樣反應、靜脈血栓形成等嚴重不良事件在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)。

綜上，本研究結果表明奧馬珠單抗治療血清總IgE＞1 500 IU/mL與血清總IgE水平在30～1 500 IU/mL之間的中重度過敏性哮喘兒童效果無明顯差異；奧馬珠單抗治療血清總IgE＞1 500 IU/mL的中重度過敏性哮喘兒童時對減少哮喘急性發(fā)作、緩解大氣道阻力及降低FeNO濃度有一定的幫助，且尚未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。本研究仍有不足之處，如樣本量較少，且為單一中心研究，觀察時間較短，尚不能代表奧馬珠單抗治療長期療效及不良反應，這也是我們下一步需繼續(xù)研究的方向。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。