金?；?孫麗萍,路延雙,于芬芬

(青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院·青島市腫瘤醫(yī)院腎內(nèi)科,山東 青島 266042)

近年來(lái),隨著生活水平和飲食結(jié)構(gòu)的變化,慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì),導(dǎo)致進(jìn)展至終末期腎病需行維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)治療的患者比例同等增加[1]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism,SHPT)以全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)水平升高為主要臨床特征,是MHD患者常見嚴(yán)重并發(fā)癥之一,會(huì)增加骨折、心血管事件甚至死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前,臨床治療SHPT的主要措施之一是使用活性維生素D,代表藥物是骨化三醇,可有效降低血清iPTH,但會(huì)促進(jìn)腸道對(duì)鈣、磷的吸收,易誘發(fā)高鈣和高磷血癥,使其臨床應(yīng)用受到一定限制[3]。帕立骨化醇是維生素D類似物代表藥物之一,與骨化三醇相比,其作用機(jī)制相似,但降低血清iPTH更迅速,且對(duì)鈣、磷影響較小,安全性更高[4]。以往關(guān)于帕立骨化醇治療SHPT的研究多集中在降低患者iPTH水平、減輕骨痛等方面,對(duì)于使用藥物后對(duì)患者免疫功能、炎癥狀態(tài)及骨代謝指標(biāo)等方面的潛在影響仍缺少研究[5]?；诖?本研究旨在探討帕立骨化醇對(duì)MHD伴SHPT患者的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2022年11月青島大學(xué)附屬青島市中心醫(yī)院·青島市腫瘤醫(yī)院收治的103例行MHD伴SHPT患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)行MHD治療≥3個(gè)月,且研究期間繼續(xù)接受MHD治療;(3)年齡>18歲;(4)iPTH>300 ng/L,血鈣<2.8 mmol/L,鈣磷乘積≤65 mg2/dL2;(5)兩周內(nèi)未使用任何影響骨代謝的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有手術(shù)指征,需進(jìn)行甲狀旁腺切除術(shù)或腎移植者;(2)合并急性感染、急性心腦血管疾病者;(3)伴有免疫性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝臟疾病等;(4)既往有甲狀旁腺手術(shù)者;(5)對(duì)所研究藥物過(guò)敏者;(6)臨床資料不完善者。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按治療方式不同將入選患者分為帕立骨化醇組(n=52)與骨化三醇組(n=51)。兩組患者一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有患者均行MHD治療,透析器為聚砜膜空心纖維透析器HF16(山東威高血液凈化制品股份有限公司),血流量為200～300 mL/min,透析液流量為500 mL/min,透析液中鈉、鈣、碳酸氫根離子濃度分別為140 mmol/L、1.5 mmol/L、32 mmol/L,透析處方為4 h/次,3次/周。在此基礎(chǔ)上,帕立骨化醇組給予帕立骨化醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)進(jìn)行治療,于透析結(jié)束前30 min內(nèi)經(jīng)透析通路給藥,起始劑量基于體重,按0.04～0.1 μg/kg給藥,最大劑量≤0.24 μg/kg,3次/周。骨化三醇組給予骨化三醇膠丸[roche pharma (Schweiz) Ltd]治療,于睡前口服,單次劑量為0.25～0.5 μg/d,1次/d。兩組均連續(xù)治療8周。

藥物劑量調(diào)整具體根據(jù)患者鈣、鈣磷乘積及iPTH水平變化進(jìn)行。當(dāng)鈣<2.6 mmol/L、鈣磷乘積<65 mg2/dL2時(shí),iPTH降低>60%,減量50%,iPTH降低30%～60%,維持原劑量,iPTH降低≤30%,加量50%;當(dāng)鈣2.6～2.7 mmol/L、鈣磷乘積<65 mg2/dL2時(shí),iPTH降低>30%,減量20%,iPTH降低≤30%,維持原劑量;當(dāng)鈣>2.7 mmol/L和(或)鈣磷乘積>65 mg2/dL2時(shí),減量30%;當(dāng)鈣>2.8 mmol/L、鈣磷乘積>75 mg2/dL2時(shí),停藥至鈣<2.6 mmol/L。其他基礎(chǔ)藥物治療過(guò)程中原則上不做途徑和劑量的調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)鈣磷代謝指標(biāo):治療前后,采集患者空腹靜脈血5 mL,離心(3 000 r/min,10 min)取血清,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)iPTH、鈣、磷、鈣磷乘積水平。(2)免疫功能指標(biāo):治療前后,采集患者空腹靜脈血離心取血清,采用全自動(dòng)生化免疫分析儀檢測(cè)免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。(3)炎癥指標(biāo):治療前后,采集患者空腹靜脈血離心取血清,采用酶聯(lián)免疫分析儀檢測(cè)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。(4)骨代謝指標(biāo):治療前后,采集患者空腹靜脈血離心取血清,檢測(cè)β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(tPINP)水平,均采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定。(5)不良反應(yīng):記錄治療期間兩組患者高血鈣、高血磷不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生化指標(biāo)變化比較

治療前,兩組患者iPTH、血鈣、血磷和鈣磷乘積水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者iPTH、血磷水平均降低(P<0.05),血鈣和鈣磷乘積水平均升高(P<0.05),且骨化三醇組iPTH、血鈣、血磷水平均高于帕立骨化醇組(P<0.05),鈣磷乘積水平低于帕立骨化醇組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者生化指標(biāo)變化比較

2.2 兩組患者炎癥指標(biāo)變化比較

治療前,兩組患者TNF-α、IL-6、CRP水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者TNF-α、IL-6和CRP水平均降低(P<0.05),且帕立骨化醇組低于骨化三醇組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者炎癥指標(biāo)變化比較

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)變化比較

治療前,兩組患者Ig A、Ig G及Ig M水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組Ig A、Ig G及Ig M水平均升高(P<0.05),且帕立骨化醇組IgG和IgM水平高于骨化三醇組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者免疫功能指標(biāo)變化比較

2.4 兩組患者骨代謝指標(biāo)變化比較

治療前,兩組患者β-CTX、N-MID及tPINP水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者β-CTX、N-MID及tPINP水平均降低(P<0.05),且帕立骨化醇組β-CTX、N-MID及tPINP水平均低于骨化三醇組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者骨代謝指標(biāo)變化比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間,帕立骨化醇組患者高血鈣、高血磷不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.62%,低于骨化三醇組25.49%(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

SHPT發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,鈣磷代謝紊亂、活性維生素D缺乏、骨對(duì)iPTH的抵抗、鈣敏感受體及甲狀旁腺維生素D受體表達(dá)下調(diào)等均是其促發(fā)因素[7]。文獻(xiàn)[8]顯示,正常生理狀態(tài)下機(jī)體主要通過(guò)iPTH、骨化三醇和相關(guān)細(xì)胞因子相互作用以維持血清鈣磷水平,而隨著CKD患者腎功能下降,骨化三醇水平也隨之降低,促使腸道對(duì)鈣的吸收減少,iPTH分泌增加,當(dāng)進(jìn)入MHD階段,iPTH水平升高,患者鈣磷代謝紊亂進(jìn)一步加重,進(jìn)而影響MHD患者預(yù)后。因此,早期發(fā)現(xiàn)、積極防治SHPT一直是行MHD治療的研究重點(diǎn)。

微炎癥狀態(tài)以持續(xù)性、低強(qiáng)度、非顯性炎癥狀態(tài)為主要特征,以循環(huán)中各種促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、CRP等水平輕度升高為主要表現(xiàn),故腎細(xì)胞存在損傷的CKD患者長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)[9]。在行MHD治療的過(guò)程中,反復(fù)血管穿刺、血管通路失功、透析膜生物不相容、繼發(fā)病原學(xué)感染等均會(huì)加重CKD患者全身炎癥反應(yīng),是導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因之一[10]。而受慢性炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、iPTH分泌改變等多種致病因子的影響,MHD患者亦存在免疫功能紊亂,導(dǎo)致免疫球蛋白水平下降,降低免疫應(yīng)答效應(yīng)[11]。本研究結(jié)果顯示,較骨化三醇組,帕立骨化醇組患者iPTH、血磷、TNF-α、IL-6和CRP水平更低,血鈣、鈣磷乘積、IgG和IgM水平更高,且高血鈣、高血磷不良反應(yīng)總發(fā)生率更低,表明帕立骨化醇能降低MHD伴SHPT患者iPTH水平,對(duì)血清鈣、磷影響較小,有助于減少高血鈣、高血磷的發(fā)生,并能有效改善患者微炎癥狀態(tài),促進(jìn)免疫功能提高,這與高潮清等[12]研究結(jié)果基本一致。分析其原因,帕立骨化醇作為人工合成的維生素D類似物代表藥物,對(duì)骨化三醇的側(cè)鏈和A2環(huán)做出了改變,促使其不僅保留了與維生素D受體結(jié)合的能力,還提高了結(jié)合的高度選擇性,從而能更加有效、迅速的降低MHD伴SHPT患者iPTH水平[13]。此外,帕立骨化醇促進(jìn)胃腸道鈣吸收的能力僅為10%左右,且藥代動(dòng)力學(xué)顯示,多次給藥后,帕立骨化醇不會(huì)在患者體內(nèi)蓄積,使得藥物在發(fā)揮固有功效的同時(shí),有效減小了對(duì)血清鈣、磷代謝的影響,減少高血鈣、高血磷的發(fā)生。另有研究[14]顯示,帕立骨化醇除上述作用外,對(duì)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)及炎癥因子的分泌也有抑制作用,有利于改善MHD患者炎癥狀態(tài)和免疫功能,但具體機(jī)制仍待進(jìn)一步探索。

研究[15]表明,在MHD階段,骨骼對(duì)iPTH存在抵抗,為維持正常的骨轉(zhuǎn)換,iPTH水平需高正常值2～3倍,但iPTH水平過(guò)高且持續(xù)存在會(huì)刺激破骨細(xì)胞的分泌與合成,導(dǎo)致其活性增強(qiáng)、數(shù)量增多,進(jìn)而引發(fā)骨的高轉(zhuǎn)化性損害,增加骨骼病變和骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨代謝指標(biāo)中β-CTX是反映骨吸收敏感性較好的常用指標(biāo)之一,可了解骨轉(zhuǎn)換程度;N-MID可促進(jìn)成骨細(xì)胞生成,其水平能反映骨轉(zhuǎn)換率;tPINP可反映骨膠原的合成速率,常用于骨形成情況及成骨細(xì)胞活力的監(jiān)測(cè)[16]。本研究發(fā)現(xiàn),較骨化三醇組,帕立骨化醇組患者β-CTX、N-MID及tPINP水平更低,提示帕立骨化醇對(duì)改善MHD伴SHPT患者骨代謝的效果更佳,能有效抑制骨質(zhì)破壞。推測(cè)這與帕立骨化醇在降低iPTH水平方面優(yōu)于骨化三醇有關(guān),因iPTH主要在腎臟和骨骼發(fā)揮作用,其水平升高,會(huì)刺激破骨細(xì)胞活動(dòng),增加骨鈣入血,而帕立骨化醇更快、更明顯的降低iPTH水平,能最大程度減輕iPTH對(duì)破骨細(xì)胞的刺激,延緩骨質(zhì)破壞[17]。

綜上,較骨化三醇而言,帕立骨化醇在降低MHD伴SHPT患者iPTH水平、調(diào)節(jié)鈣磷代謝方面優(yōu)勢(shì)明顯,可有效改善患者微炎癥狀態(tài)、免疫功能及骨代謝指標(biāo),且安全性較好,值得臨床推廣應(yīng)用。