牟姍,范凌曄,劉潔曦,王歡,毛熙光

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院;2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,四川 瀘州 646000)

卵巢癌(ovarian cancer,OC)是常見的婦科腫瘤,高居婦科惡性腫瘤致死率首位[1]。其中最常見的病理類型為上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC),約占OC的90%。由于缺乏典型的臨床癥狀,使得卵巢癌早期診斷仍較困難,80%以上病例確診時已為晚期,5年生存率僅為 29%～35%,且約70%的患者出現(xiàn)術(shù)后復發(fā)[2-3],因此早期判別復發(fā)風險具有重要的臨床意義。CA125廣泛用于EOC的療效評估和復發(fā)監(jiān)測[4-5],但特異性較差,亦可在其他良性疾病(如盆腔炎等)中異常表達[6],因此需與更具臨床意義的標志物聯(lián)合監(jiān)測。具有較高特異性的血清生物標志物HE4,被認為是較具有前景的新工具[7-9]。但關(guān)于CA125和HE4聯(lián)合預測EOC復發(fā)的相關(guān)性研究較缺乏,預測術(shù)后復發(fā)的臨床價值仍不明確,并且OC不同病理亞型的標志物表達水平存在較大差異,因此得出的結(jié)論尚不統(tǒng)一。本研究擬探討減滅術(shù)前后不同時間點HE4聯(lián)合CA125對于早期預測EOC復發(fā)的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2022年7月西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院收治的術(shù)后病檢證實為EOC的患者作為研究對象,納入標準:(1)接受了理想的腫瘤細胞減滅術(shù),術(shù)后最大殘留病灶<1 cm;(2)術(shù)后病檢證實為EOC;(3)術(shù)后接受了以鉑類為主的聯(lián)合化療;(4)術(shù)后進行規(guī)律隨訪,隨訪終點為因本病死亡或出現(xiàn)復發(fā)、截止至隨訪期;(5)完成術(shù)后18個月隨訪,且具有完整隨訪資料。排除標準:(1)合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤;(2)合并其他可能影響血清CA125和HE4數(shù)值的疾病;(3)病情未完全控制的患者;(4)失訪或中途放棄治療。

參考2012年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)[10]制定的復發(fā)標準,共納入患者50例,分為復發(fā)組(22例)及非復發(fā)組(28例),所有復發(fā)患者均被證實有明確的影像學改變。

1.2 方法

于手術(shù)前、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月,采集患者空腹肘靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min后將血清分離,使用日本東曹公司AIA2000電化學發(fā)光儀及試劑(羅氏e601型)測定血清CA125,采用瑞士羅氏公司Cobas 601電化學發(fā)光儀測定血清HE4。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組EOC患者臨床與病理資料比較

兩組患者的年齡、月經(jīng)狀況、病理學類型、病灶累及單側(cè)或雙側(cè)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)類型比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);復發(fā)組國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期Ⅲ-Ⅳ期占比高于非復發(fā)組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床病理資料比較

2.2 兩組各時間點HE4、CA125水平、CA125/HE4水平比較

術(shù)前,復發(fā)組HE4、CA125水平均高于非復發(fā)組(P<0.05),CA125/HE4比值無統(tǒng)計學差異(P<0.05)。術(shù)后3個月,復發(fā)組HE4水平低于非復發(fā)組,CA125/HE4比值高于非復發(fā)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組HE4、CA125在術(shù)后時間點均呈逐漸下降趨勢(P<0.05)。見表2及圖1。

表2 兩組不同時間點HE4、CA125水平、CA125/HE4水平比較[M(P25,P75)]

2.3 入組EOC患者復發(fā)的影響因素

將入組患者是否復發(fā)作為因變量,將表1、表2中差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量代入單因素Logistic回歸模型分析。分析得出,FIGO分期、術(shù)前HE4、CA125水平可能是EOC復發(fā)的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 入組EOC患者復發(fā)影響因素分析

繪制術(shù)前HE4、CA125預測疾病復發(fā)的ROC曲線,AUC分別為0.964,95%CI(0.908～1.000);0.849,95%CI(0.742～0.956),二者比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)前HE4、CA125預測疾病復發(fā)的最佳截斷值為254.62 pmol/L、330.85 U/mL,敏感度(86.4%vs.72.7%),特異度(100%vs.85.7%)。二者聯(lián)合預測復發(fā)的AUC為 0.981,敏感度90.9%,特異度100%。見圖2。

3 討論

CA125是一種糖蛋白,在OC患者療效評估和復發(fā)監(jiān)測等方面具有重要的臨床價值[11]。盡管CA125常用作EOC復發(fā)監(jiān)測的指標,但仍具有一定的局限性[12]。CA125的表達增加可出現(xiàn)在除卵巢癌外的非婦科惡性腫瘤和各種良性疾病,如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎等[13]。因此需將CA125與更具有臨床意義的標志物進行聯(lián)合檢測。HE4最初發(fā)現(xiàn)于附睪遠端上皮,盡管其在人體組織中分布廣泛,但僅在病理組織中過度表達[14-15],不受月經(jīng)期間激素波動的影響[16]。Innao等[17]等研究發(fā)現(xiàn)HE4可預測卵巢癌復發(fā),可能比CA125臨床預測價值更高。

本研究結(jié)果顯示,除FIGO分期外,術(shù)前HE4、CA125水平均可能是EOC復發(fā)的危險因素(P<0.05),結(jié)論與Ay等[18]研究相符,二者處于高水平者可能面臨較高的復發(fā)風險[19-21]。本研究還顯示,進HE4在預測疾病復發(fā)的敏感度、特異度、AUC等方面均優(yōu)于CA125,與既往研究[22]基本一致。當二者聯(lián)合預測疾病復發(fā)時效果顯著優(yōu)于單獨應用任一血清標志物[23-25]。另外,除術(shù)后3個月的HE4水平外,其余時間點HE4、CA125水平均為復發(fā)組高于非復發(fā)組(P>0.05),表明HE4、CA125水平變化與疾病進展密切相關(guān)[26],術(shù)后3個月HE4水平可能與疾病復發(fā)相關(guān)(P<0.05)。Steffensen等[27]在88例EOC患者治療后隨訪中發(fā)現(xiàn),在隨訪的前6個月,CA125的升高不是一個顯著的預后因素,但HE4可能是疾病復發(fā)的敏感標志物,HE4可彌補CA125的不足,但CA125無法補充HE4的預后價值。本研究發(fā)現(xiàn),CA125/HE4比值僅在術(shù)后3個月時間點差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其余時間點均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。進一步的回歸分析提示術(shù)后3個月CA125/HE4比值也并非EOC復發(fā)的獨立危險因素。CA125的表達易受炎癥、慢性肝病、腎病等影響,若入組患者在隨訪過程中合并上述疾病卻并未被診斷,則CA125/HE4比值波動較大,進而影響檢測結(jié)果的準確性。本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后3個月時間點是一個重要的節(jié)點,盡管組間差異無統(tǒng)計學意義,但可能是由于樣本量較小所致,后續(xù)需進行大樣本量的多中心研究以進一步驗證。

綜上,術(shù)前及術(shù)后短期HE4、 CA125對EOC術(shù)后復發(fā)具有一定的預測價值?；颊哐錒E4和CA125水平變化與EOC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。