仇夢秋 王睿 沈雨莎 胡正剛 張宴斌 梁艷

馬查多-約瑟夫病（Machado-Joseph disease，MJD）又稱為脊髓小腦共濟失調(diào)3 型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3），是一組以慢性進行性小腦共濟失調(diào)為特征具有遺傳性質(zhì)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。其臨床表現(xiàn)多以進行性小腦共濟失調(diào)為主，伴有眼球活動異常、構(gòu)音障礙、錐體系、錐體外系及精神障礙等癥狀[2]。目前診斷以基因檢測為金標準，表現(xiàn)為其致病基因的編碼區(qū)域內(nèi)都有一段胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（CAG）重復(fù)序列，其可發(fā)生擴增突變，導致多聚谷氨酰胺束拉伸使構(gòu)象改變，進而使蛋白質(zhì)進行錯誤折疊。并且因其不可治愈性，病情呈持續(xù)性惡化，以及遺傳早現(xiàn)、高病死率和高致殘率等特點，給家庭和社會都帶來沉重負擔。

因MJD 尚無法治愈，目前治療多以改善癥狀為主，但療效仍不明確。一些針對多聚谷氨酰胺疾病致病機制的研究正在開展，但針對MJD 或其他多聚谷氨酰胺疾病的經(jīng)過驗證的預(yù)防性藥物罕有報道[3]。目前治療方法中，國外報道多項重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療MJD 的隨機對照實驗取得了喜人成果[4-6]。鑒于國內(nèi)對于本病研究較少，本文從MJD 的發(fā)現(xiàn)、神經(jīng)遺傳特征、臨床特征進行介紹，并著重對新技術(shù)的應(yīng)用作一綜述。

1 MJD 的發(fā)現(xiàn)

本病最早在1972 年被Nakano 等[7]描述，這些患者為居住在美國新英格蘭地區(qū)的葡萄牙亞速爾群島的移民馬查多家系，該家系大部分患者約在40 歲開始出現(xiàn)共濟失調(diào)步態(tài)，同時伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)伴隨癥狀，可能的受累部位包括小腦、腦干。同年，Woods 等[8]報道了同樣為亞速爾群島后裔的顯性遺傳共濟失調(diào)Thomas 家系，其臨床表現(xiàn)多為伴核性眼肌麻痹的黑質(zhì)-脊髓-齒狀核變性或常染色體顯性紋狀體黑質(zhì)變性。Rosenborg 等[9]于1976 年發(fā)現(xiàn)了由亞速爾群島遷至加利福亞州的約瑟夫家系，這些患者多數(shù)出現(xiàn)紋狀體-黑質(zhì)變性的癥狀，稱之為約瑟夫病。1977 年，葡萄牙神經(jīng)學家保羅，描述了亞速爾群島人的一種疾病，與先前在美國的案例報告為相同疾病，并將該病分為1 型（錐體和錐體外系，15%）、2 型（錐體和小腦，38%）及3 型（小腦遠端對稱性肌萎縮，47%）3 種類型[10]。之后，Coutinho 等[10]及Lima 等[11]將其命名為MJD，以紀念第一批患有該病的患者和后代，并對本病的診療標準進行初步闡述。由于很多非亞速爾起源的相似病例的發(fā)現(xiàn)，研究者們都將其更名為MJD。在亞速爾群島、葡萄牙、巴西、美國、加拿大、日本等地先后發(fā)現(xiàn)很多葡萄牙起源的MJD 家系。葡萄牙的MJD患病率為0.6/10 萬人，其中亞速爾群島為40.8/10 萬人[12]。直到1995 年經(jīng)過大量的研究表明，SCA3 和MJD實際上是同一種疾病[13]。至此，MJD 歸于遺傳性共濟失調(diào)一類疾病，并被認為是常見的脊髓小腦共濟失調(diào)的亞型[14]。由于基因?qū)W研究的長足發(fā)展，我國對于本病的首次報道見于1999 年沈璐等[15]的研究，該研究詳細探討了MJD 基CAG 三核苷酸動態(tài)突變及其拷貝數(shù)與MJD/SCA3 患者臨床特征的相關(guān)關(guān)系。

2 神經(jīng)遺傳特征

MJD1 基因（現(xiàn)稱為Ataxia3）作為MJD 的突變基因由Kawaguchi 等[16]于1994 年首次發(fā)現(xiàn)，特征為編碼區(qū)不穩(wěn)定的CAG 重復(fù)擴增。該基因位于人類染色體上14q32.1，由11 個外顯子基因編碼疾病蛋白組成，CAG重復(fù)序列在羧基末端附近的編碼區(qū)，位于第10 個外顯子，屬于多聚谷氨酰胺[17]。就目前已知，多聚谷氨酰胺疾病的一個共同特征是在受損的神經(jīng)元內(nèi)存在難溶性物質(zhì)的沉積，其中主要含有因疾病蛋白錯誤折疊而導致的泛素化包涵體。CAG 的的重復(fù)擴增，導致多聚谷氨酰胺束拉伸使構(gòu)象改變，進而使蛋白質(zhì)進行錯誤折疊[18]。Ataxia3 作為這種錯誤折疊的細胞質(zhì)蛋白聚集在特定神經(jīng)核中，使正常的神經(jīng)功能受損[19-20]。但是，與其他聚谷氨酰胺疾病中的CAG 重復(fù)不同，MJD 在基因表達上與正常重復(fù)長度和完全擴展的重復(fù)長度之間存在差異。正常等位基因的重復(fù)范圍為12～43 次，多數(shù)正常等位基因＜31 次[21]，而擴展基因≥60 次，長度可達87 次[22-23]。

與所有聚谷氨酰胺疾病一樣，擴展的大小與癥狀發(fā)作的年齡呈反比。一般而言，更大的重復(fù)數(shù)會導致更早的疾病發(fā)作，且可能與更快的疾病進展有關(guān)。擴展重復(fù)長度的大小也部分決定了上述臨床表型?；加孝裥图膊。ㄔ绨l(fā)性肌張力障礙形式的疾?。┑幕颊咄ǔ１染哂孝蛐秃廷笮捅硇偷幕颊呔哂懈蟮闹貜?fù)數(shù)。在一項研究中，具有Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型表型患者的平均重復(fù)數(shù)分別為80、76 和73[24]。最大的CAG 重復(fù)數(shù)通常與錐體征和肌張力障礙有關(guān)[25]，而最小的重復(fù)數(shù)與周圍神經(jīng)病變相關(guān)[26]。Durr 等[22]指出，許多臨床癥狀，包括肌萎縮、眼肌麻痹和吞咽困難，與疾病持續(xù)時間的相關(guān)性高于與CAG 重復(fù)序列大小的相關(guān)性。事實上，MJD 的迭代惡化趨勢已被注意到。多項研究已證實從上一代到下一代的平均預(yù)期發(fā)病年齡提前約10 歲。重復(fù)數(shù)從上一代到下一代有擴大的趨勢，加上更長的重復(fù)序列導致更早發(fā)病的事實，使得疾病癥狀在連續(xù)幾代中出現(xiàn)得更早，約75%的患者在下一代中進一步擴展。與母系遺傳相比，父系遺傳的預(yù)期似乎略顯突出[22,27]。

雖然MJD 作為一種顯性疾病，基因劑量效應(yīng)同樣也不可忽視。Li 等[28]的報道中表明，純合子MJD 患者的發(fā)病年齡與CAG 重復(fù)序列的大小呈明顯負相關(guān)，ATXN3 的純合性可使癥狀加重，基因劑量效應(yīng)可能在發(fā)病年齡和疾病嚴重程度中發(fā)揮重要作用。

3 臨床特征

MJD 具有廣泛的臨床表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為進行性小腦性共濟失調(diào)，導致運動不協(xié)調(diào)從而影響平衡、步態(tài)和言語。此外，其他癥狀還包括：錐體綜合征伴深部腱反射活躍，Babinski 征陽性，伴有肌萎縮的周圍神經(jīng)病變；眼球運動異常伴有眼球震顫、眼瞼退縮、進行性眼外肌麻痹、眼球麻痹、眼球突出；面部和舌部肌束震顫；錐體外系癥狀，包括肌張力障礙、強直或運動遲緩；伴有體重減輕和睡眠障礙等[29]。

一般而言，MJD 臨床表現(xiàn)具有高度差異性，在發(fā)病年齡方面和神經(jīng)功能缺失尤為突出，這使得目前臨床分類變得異常困難。對目前臨床醫(yī)生鑒別本病存在局限性。目前常用的分類標準，主要根據(jù)有無錐體外系征象、發(fā)病年齡和有無額外伴隨癥狀為基礎(chǔ)進行分類。Ⅰ型（約瑟夫型）的特征是早發(fā)（約24.3 歲）和快速進展，包括顯著的錐體和錐體外系體征與小腦性共濟失調(diào)和進行性眼外肌麻痹；Ⅱ型（湯馬斯型）對應(yīng)于中間發(fā)作年齡（約40.5 歲），小腦性共濟失調(diào)，伴或不伴錐體或錐體外系癥狀；Ⅲ型（馬查多型）呈現(xiàn)發(fā)病較晚（約46.8 歲），以小腦性共濟失調(diào)和進行性眼外肌麻痹為特征，與外周改變有關(guān)，有或無輕微的錐體和錐體外系征。另外，一些學者認為Ⅳ型是一種罕見的脊髓小腦共濟失調(diào)，表現(xiàn)為以帕金森病為特征、伴隨輕度小腦功能障礙和遠端運動障礙神經(jīng)性疾病[30]。

在對MJD 患者長期觀察中，非運動和小腦外癥狀包括睡眠障礙、認知下降、嗅覺減退、精神癥狀、痙攣和疲勞、自主神經(jīng)功能障礙也不容忽視。睡眠障礙經(jīng)常發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病的背景下，在脊髓小腦共濟失調(diào)中常見，而MJD 的睡眠障礙發(fā)生率最高[31]，主要包括：不寧腿綜合征、快速眼動睡眠行為障礙、睡眠期間的周期性肢體運動、睡眠呼吸暫停、失眠和白天過度嗜睡[32-33]。嗅覺功能障礙也是不同神經(jīng)退行性疾病中非常常見的早期征兆，在最近的遺傳性共濟失調(diào)中也有描述[34]。精神癥狀在MJD 患者也很常見，以抑郁為主，其次為焦慮[35]。痙攣是MJD 中常見的致殘癥狀，對遠期康復(fù)治療尤為重要[36]。一項研究表明，82%的患者均出現(xiàn)肌肉痙攣，并且25 例患者以痙攣為主訴就診[36]。痙攣多好發(fā)于下肢，也可見于手臂、軀干、面部和腹部肌肉。自主神經(jīng)功能障礙是MJD 的另一個常見表現(xiàn)，但由于明顯的運動障礙易被忽視?？傮w而言，超過50%的患者出現(xiàn)至少1 種自主神經(jīng)功能障礙癥狀。2 項研究表明，尿崩證和尿失禁占比64%，其次是寒冷不耐受和出汗障礙（48%）[37-38]。

4 MJD 的藥物治療

MJD 作為我國患病率最高的脊髓小腦共濟失調(diào)的亞型，所占比例約為62.6%[39]。盡管目前已經(jīng)對MJD患者治療進行了許多臨床試驗，但美國食品和藥物管理局尚未批準任何藥物用于這種疾病。多數(shù)治療策略都是針對特定癥狀，例如針對運動功能障礙的支持治療和物理治療。新近研究詳細回顧有關(guān)MJD 潛在治療策略的臨床研究[3]。由于目前實踐中幾乎沒有有效的治療方法，因此尋求替代策略可能會有所幫助，例如對發(fā)病前和有癥狀的患者進行更深入的生物標志物篩查，以確定新的靶分子和致病性分子。

目前，藥物治療主要集中在調(diào)節(jié)MJD 患者的神經(jīng)遞質(zhì)信號，包括5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）受體激動劑、煙堿型乙酰膽堿受體激動劑[40]、離子轉(zhuǎn)運抑制劑[41]、鉀通道阻滯劑、谷氨酸能傳遞抑制劑和各種其他神經(jīng)遞質(zhì)受體激動劑或拮抗劑。但是，與安慰劑比較，離子轉(zhuǎn)運抑制劑（如碳酸鋰）和鉀通道阻滯劑（如達法吡啶）均未顯示出對疾病進展的治療效果。

丁螺環(huán)酮和坦度螺酮作為5-HT 受體激動劑，目前主要作為抗焦慮和抗抑郁藥物。主要機制是在小腦中，血清素通過5-HT 受體向浦肯野細胞發(fā)出信號，通過血清素信號調(diào)節(jié)改善患者精神癥狀。此外，丁螺環(huán)酮可激活多巴胺受體并抑制小腦平行纖維-浦肯野纖維突觸處的谷氨酸釋放。丁螺環(huán)酮已被證明可以改善小腦性共濟失調(diào)和MJD 患者的步態(tài)共濟失調(diào)、腿痛、厭食和失眠[42-44]。

另一項研究中，作為戒煙輔助劑的煙堿乙酰膽堿受體激動劑伐尼克蘭也在2 期試驗中進行了測試。該試驗包括20 例患者平均年齡（51.36±10.98）歲；共濟失調(diào)評估量表評分（16.13±4.67）分，其中18 例患者在第一階段伐尼克蘭顯著改善了中軸癥狀和快速交替運動，而最常見的不良反應(yīng)是惡心[40]。

許多臨床試驗研究了破壞谷氨酸能神經(jīng)傳遞的藥物的治療效果，因為過度刺激和谷氨酸介導興奮性毒性與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。2015 年的一項試驗報道表明，谷氨酸釋放抑制劑（如利魯唑）使患者的共濟失調(diào)等級量表評分降低一半，且沒有伴隨嚴重的不良反應(yīng)[45]。

促甲狀腺激素釋放激素作為神經(jīng)遞質(zhì)的多效調(diào)節(jié)下游激素，也是日本首批批準用于治療脊髓小腦變性的藥物之一。促甲狀腺激素釋放激素可以增強依賴于平行纖維-浦肯野細胞突觸的長時程抑制的途徑[46]，并抑制浦肯野細胞的谷氨酸能興奮性毒性。2020 年的臨床3 期試驗發(fā)現(xiàn)，促甲狀腺激素釋放激素衍生物改善了SCA31 和SCA6 患者的嚴重共濟失調(diào)，并且這些效果比不太嚴重的共濟失調(diào)患者更顯著[47]。

2007 年的一項研究中，胰島素樣生長因子1 型已被測試用于治療SCA3 和SCA7。雖然治療組的共濟失調(diào)等級量表評分有所降低，但該研究不是雙盲研究，因此不能排除安慰劑效應(yīng)[48]。另外，應(yīng)用人類脂肪組織干細胞或臍帶間充質(zhì)干細胞治療MJD 也在穩(wěn)步進行。2012 年一項開放標簽研究應(yīng)用同種異體成體脂肪來源的間充質(zhì)干細胞治療MJD，因為此類細胞已被證明可以通過產(chǎn)生營養(yǎng)因子和減少活性氧的產(chǎn)生來保護神經(jīng)元[49]。

截至目前，利魯唑和促甲狀腺激素釋放激素衍生物似乎是最成功的脊髓小腦共濟失調(diào)治療候選藥物，最近的3 期和4 期臨床試驗注冊證明了這一點。然而，在許多情況下，其他候選藥物的治療潛力尚不清楚。

5 新技術(shù)的應(yīng)用

最近，無創(chuàng)腦刺激領(lǐng)域受到了科學界諸多關(guān)注，特別是rTMS，作為一種具有安全、無創(chuàng)、有效、無痛的檢測及治療手段，其不僅可以提供小腦生理學的新信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性。同時還可根據(jù)特定個體患者的需求進行定制治療方案[50]。

魏飛飛等[51]等對34 例SCA3 患者進行rTMS 治療，其中22 例行高頻刺激，12 例進行假刺激。研究者在患者小腦半球位置進行刺激，以每天800 個脈沖，持續(xù)20 d 進行治療。治療結(jié)果表明高頻刺激組量表總分及站立的評分較治療前及假刺激組明顯下降。并且在一項隨機、雙盲、對照試驗中，Manor 等[52]對20 例經(jīng)基因證實的脊髓小腦共濟失調(diào)患者進行了為期4 周、20 次rTMS 的治療干預(yù)。結(jié)果顯示，與假刺激比較，rTMS 與共濟失調(diào)評估和評定量表評分的更大改善相關(guān)，在“姿勢”子評分中尤為明顯。這種功能變化伴隨睜眼和閉眼站立時姿勢搖擺的幾個客觀指標的改善。

在最新的一項隨機對照實驗中，對44 例MJD 患者進行連續(xù)15 d，持續(xù)30 min 的1 Hz rTMS 刺激，真刺激組和假刺激組的所有表現(xiàn)得分都有顯著改善。然而，與假刺激組相比，真刺激組在國際合作共濟失調(diào)量表、共濟失調(diào)等級量表和Berg 平衡量表量表評估方面的改善更為明顯[4]。

鑒于對MJD 患者的循證藥物選擇有限，采用rTMS此類非侵入性腦刺激技術(shù)的治療方法，因在觀察到MJD 患者經(jīng)rTMS 治療后存在明顯獲益以及姿勢控制得到改善的初步證據(jù)，且無任何意外的不良反應(yīng)，或許有希望成為潛在的治療工具。

6 小結(jié)

總之，針對MJD 患者藥物和非藥物的治療選擇仍有限，rTMS 作為非侵入性腦刺激技術(shù)可能會成為潛在的治療方法之一，但在它廣泛應(yīng)用于臨床之前還需要進一步的研究。