張成武

膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，約占膽道惡性腫瘤的80%左右，近年來其發(fā)病率有上升趨勢[1-2]。由于發(fā)病隱匿、患者就診時病期較晚以及生物學行為差等原因，膽囊癌患者的總體預后較差，5 年生存率僅為5%～20%，根治性切除術目前是患者獲得治愈可能的唯一方法[1]。研究表明，R0 切除的膽囊癌患者中位生存期可以達到34.8 個月，未行根治性切除術患者的5年生存率為0[3]。膽囊癌根治性切除術的切除范圍與腫瘤病期密切相關，按美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版TNM 分 期指南，Tis 期或者T1a 期的膽囊癌，單純膽囊切除術即可獲得根治，而T1b 期及以上的患者需要行根治性切除或擴大根治性切除術，通常包括聯(lián)合膽囊切除、肝部分切除（半肝或擴大半肝切除）、區(qū)域淋巴結清掃術，甚至需要肝外膽管切除以及聯(lián)合血管切除重建等[4-5]。

40 年前首例腹腔鏡膽囊切除術開啟了微創(chuàng)外科時代，與傳統(tǒng)開腹手術相比，以腹腔鏡手術為代表的微創(chuàng)手術具有術中出血少、術后疼痛程度輕、患者恢復快、住院時間短和手術瘢痕小等顯著優(yōu)勢，并已經(jīng)廣泛應用于包括結直腸癌、胃癌、肝癌等消化道惡性腫瘤的根治性切除術。研究表明，機器人輔助手術系統(tǒng)可顯著提高常規(guī)腹腔鏡下手術操作的精細程度和手術質(zhì)量，具有術中出血更少、中轉(zhuǎn)開腹率低、術后住院時間更短等優(yōu)勢，并且具有較短的手術學習曲線[6]。然而，微創(chuàng)手術在膽囊癌根治性切除術中的應用價值迄今仍存在疑慮和爭議，其主要焦點是腹腔鏡手術能否安全地完成膽囊癌根治性切除術的復雜操作，以及腹腔鏡手術是否促進腫瘤的播散和轉(zhuǎn)移。隨著微創(chuàng)技術的快速發(fā)展，腹腔鏡下膽囊癌根治術中需涉及到的大范圍肝臟切除、區(qū)域性淋巴結清掃和膽腸吻合等技術已日益成熟。近年來越來越多的證據(jù)表明，在微創(chuàng)手術技術經(jīng)驗豐富的專業(yè)中心，腹腔鏡膽囊癌根治性切除術是安全可行的[7-8]。筆者總結了微創(chuàng)手術在膽囊癌根治性切除術中應用的最新研究成果，結合浙江省人民醫(yī)院的診治經(jīng)驗，就微創(chuàng)技術在膽囊癌根治性切除術中應用的安全性和可行性、圍術期療效及遠期腫瘤學效果等方面作一述評。

1 腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的安全性和可行性

早年的文獻報道，意外膽囊癌腹腔鏡手術后腫瘤的切口種植和腹腔轉(zhuǎn)移復發(fā)率可高達47%，當時認為可能與腹腔鏡手術的CO2氣腹和“煙囪效應”促進腫瘤細胞的種植轉(zhuǎn)移有關[9]。因此，既往一些指南曾認為腹腔鏡手術是膽囊癌根治性手術的禁忌。消化道惡性腫瘤的腹腔鏡根治性切除術最初均有CO2氣腹相關因素導致腫瘤播散轉(zhuǎn)移潛在風險的擔憂，但大量事實已經(jīng)證明，包括結直腸癌、胃癌、肝癌等諸多惡性腫瘤在內(nèi)的腹腔鏡根治性切除術并不增加切口腫瘤種植復發(fā)的風險。有學者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術惡性腫瘤切口復發(fā)主要原因是腫瘤術中破裂以及器械擠壓等因素有關，而氣腹的影響可以忽略不計[10]。另外，多項研究也表明，意外膽囊癌腹腔鏡手術穿刺孔切除與否并不影響患者總體預后[11-12]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，膽囊癌患者腹腔鏡手術后切口復發(fā)和腹腔轉(zhuǎn)移主要與術中膽囊破裂引起膽汁滲漏以及無保護性標本取出有關[13]。Lee 等[14]總結了28 例行腹腔鏡膽囊切除術的膽囊癌患者預后情況，發(fā)現(xiàn)術中膽囊破裂組患者的無瘤生存率和總生存率遠低于膽囊未破裂組患者。因此，腹腔鏡術中輕柔操作確保膽囊完整性，遵循“無瘤”原則，并用標本保護袋取膽囊，即可以最大程度避免腫瘤切口和腹腔轉(zhuǎn)移。有文獻報道，意外膽囊癌腹腔鏡手術的切口轉(zhuǎn)移率已經(jīng)從2000 年前的18.6%降到現(xiàn)在的10.3%，與開腹手術的切口轉(zhuǎn)移率相近[15]。有學者將意外膽囊癌患者剔除后，比較分析開腹膽囊癌根治性切除術與腹腔鏡膽囊癌根治性切除術患者術后切口腫瘤復發(fā)率，腹腔鏡組為5.42%，開腹組為3.70%，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[16]。Jang等[17]報道了52 例T2 期膽囊癌患者行腹腔鏡膽囊癌根治性切除術，術后無一例患者切口腫瘤復發(fā)。

腹腔鏡膽囊癌根治性切除術技術上的可行性主要涉及腹腔鏡肝切除術和區(qū)域淋巴結清掃以及能否取得R0 切除。腹腔鏡肝切除術經(jīng)過30 多年的發(fā)展，技術上已經(jīng)成熟，研究表明，在腹腔鏡經(jīng)驗豐富的專業(yè)中心，肝惡性腫瘤患者行腹腔鏡復雜肝切除術后具有良好的腫瘤學效果[18]。膽囊癌根治性切除術的肝切除主要為肝楔形切除、S4b+S5 切除或右半肝切除術，腹腔鏡肝切除技術早已不是腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的技術障礙。膽囊癌根治性切除術的區(qū)域淋巴結清掃范圍主要包括肝十二指腸韌帶淋巴結、肝總動脈旁淋巴結及胰頭后方淋巴結，多數(shù)指南推薦膽囊癌根治性切除術區(qū)域淋巴結獲取數(shù)目應＞6 枚[4，19]。腹腔鏡放大視野和30°鏡視角有利于區(qū)域淋巴結清掃，通過手術經(jīng)驗的積累和手術流程的優(yōu)化，可實施淋巴結en-block 清掃。有學者報道膽道惡性腫瘤腹腔鏡下區(qū)域淋巴結清掃術的近期和遠期療效，結果顯示，與開腹手術相比，腹腔鏡手術術中出血較少，獲取淋巴結數(shù)目相似，術后并發(fā)癥發(fā)生率較低[20]。眾多研究表明，腹腔鏡膽囊癌根治性切除術可獲取與開腹手術相近甚至更多的淋巴結數(shù)目[7,21]。是否取得R0 切除是腹腔鏡膽囊癌根治性切除術安全性和可行性的重要標志，Yoon 等[22]對45 例膽囊癌患者施行腹腔鏡膽囊癌根治性切除術，均取得R0 切除。最近有學者采用薈萃分析探討腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的安全性和可行性，其中包括T3 期的膽囊癌患者，結果顯示，腹腔鏡手術R0 切除率與開腹手術相似[16]。

2 腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的圍術期療效

圍術期療效是評估腹腔鏡膽囊癌根治性切除術臨床應用價值的主要依據(jù)之一。早年有學者比較開腹和腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的圍術期指標，結果顯示，腹腔鏡組手術時間相對較長，術中出血量較少，術后并發(fā)癥發(fā)生率兩者相近[23]。近年來，隨著腹腔鏡手術技術的提高和手術經(jīng)驗的積累，腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的圍術期優(yōu)勢日趨明顯，2020 年有學者通過薈萃分析比較開腹和腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的圍術期效果，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的手術時間、術中出血量、術后住院時間、術后并發(fā)癥發(fā)生率等各項指標均明顯優(yōu)于開腹手術[24]。2023 年Ahmed等[7]納入4 988 例膽囊癌患者的24 項研究進行薈萃分析以評估腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的臨床效果，結果顯示，與開腹手術相比，腹腔鏡膽囊癌根治性切除術術中出血量較少，R0 切除率更高，術后并發(fā)癥發(fā)生率較低，引流管拔除時間較短，恢復進食時間較快，住院時間較短和術后90 d 病死率較低。上述研究結果表明，完成學習曲線后，腹腔鏡膽囊癌根治性切除術具有明顯的圍術期優(yōu)勢，這為更快地實施可能需要的術后輔助治療提供良好的基礎，并將在一定程度上改善患者的遠期預后。

3 腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的腫瘤學效果

雖然Tis 期和T1a 期膽囊癌患者在確保無膽囊破裂膽汁外溢和切緣陰性的前提下可獲得腫瘤學根治性效果的觀點已被廣泛認可，但T1b 期及以上膽囊癌腹腔鏡根治性切除術的腫瘤學效果一直以來備受關注，也是部分學者反對微創(chuàng)技術應用于膽囊癌根治性手術的主要理由。2015 年Yoon 等[22]報道了45 例接受腹腔鏡下根治性切除術的Tis～T2 期膽囊癌患者的長期預后，手術方式為腹腔鏡下膽囊切除和區(qū)域淋巴結清掃，術后中位隨訪時間60 個月，其中4 例出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，無膽囊床和手術區(qū)域轉(zhuǎn)移復發(fā)，5 年無瘤生存率為94.2%，提示在嚴格選擇的膽囊癌患者中，腹腔鏡手術具有良好的遠期腫瘤學效果。2019 年發(fā)表的膽囊癌腹腔鏡手術專家共識認為，沒有證據(jù)顯示腹腔鏡手術給早期膽囊癌患者的生存率帶來不良影響；而在腹腔鏡手術經(jīng)驗豐富的中心，腹腔鏡膽囊癌根治性切除術與開腹手術具有相似的近期療效和遠期腫瘤學效果[25]。張凌宵等[24]對關于膽囊癌腹腔鏡外科治療安全性進行薈萃分析，共納入1 074 例膽囊癌患者，其中528 例患者接受腹腔鏡手術。結果顯示，膽囊癌腹腔鏡手術與開腹手術在術后腫瘤復發(fā)和遠期生存率方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；他們結合自己的經(jīng)驗認為，對于T2 期及以下的膽囊癌患者，腹腔鏡手術是安全可行的。

越來越多的證據(jù)顯示，T2 期及以下的早期膽囊癌腹腔鏡手術具有安全的腫瘤學結果，并逐漸受到部分指南的推薦，但對于T2 期以上的膽囊癌患者腹腔鏡根治性切除術是否可行仍爭議較大。Vega 等[26]總結分析255 例意外膽囊癌需再次行根治性手術的患者（其中47 例為T3 期）的臨床結果，65 例（其中12 例為T3期）行腹腔鏡手術，190 例行開腹手術。結果表明，與開腹再次手術相比，腹腔鏡再次手術組患者住院時間更短，術后腫瘤局部復發(fā)率及總體生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），而無瘤生存率腹腔鏡手術組更優(yōu)；進一步多因素Cox 分析顯示，是否腹腔鏡手術與術后近期及遠期預后無關。2020 年Almasri 等[8]通過總結分析NCDB 數(shù)據(jù)庫總共680 例接受根治性切除術的膽囊癌患者的臨床資料，其中235 例（56.6%為AJCC 分期Ⅲ期）為微創(chuàng)根治性切除手術，結果發(fā)現(xiàn)，微創(chuàng)手術組與開腹手術組的手術切緣陽性率、術中淋巴結獲取數(shù)目、術后患者總體生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），并認為成熟的微創(chuàng)手術技術、合適的患者選擇以及專業(yè)的手術中心將使膽囊癌患者獲益更多。

4 機器人輔助膽囊癌根治性切除術

機器人輔助手術系統(tǒng)的固有優(yōu)勢有助于復雜肝膽胰微創(chuàng)手術的開展，與常規(guī)腹腔鏡手術相比，機器人輔助手術系統(tǒng)穩(wěn)定、高度放大的三維手術視野和振顫濾過功能可使微創(chuàng)膽囊癌根治性切除術更加精準安全，而靈活的機械臂內(nèi)腕功能有利于在肝門區(qū)域狹小的空間內(nèi)進行淋巴結清掃，有助于獲取更多的淋巴結。2012 年Shen 等[27]率先報道成功完成達芬奇機器人輔助膽囊癌根治性切除術。此后學者們進一步探索機器人輔助手術在膽囊癌根治性切除術中的應用價值，Yang 等[28]采用傾向性評分配對分析比較T1a～T3期膽囊癌患者開腹和機器人輔助根治性切除術的臨床療效，結果發(fā)現(xiàn)，機器人輔助手術組患者術后下床活動時間、進食時間和住院時間明顯短于開腹手術組，而手術時間、術中出血量、術后并發(fā)癥發(fā)生率、病死率，以及術后3 年總體生存率和無瘤生存率兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），提示機器人輔助膽囊癌根治性切除術是安全可行的，并具有一定的微創(chuàng)優(yōu)勢。有學者對納入7 項研究共計74 例機器人輔助膽囊癌根治術患者的圍術期結果進行總結分析，結果顯示機器人輔助膽囊癌根治性切除術平均手術時間為275 min，平均術中出血量為194.8 mL，平均住院時間為4.65 d，平均術中淋巴結獲取數(shù)目為9.07個，R0 切除率為96.8%，術后并發(fā)癥發(fā)生率為6.76%，術后2 年生存率為60.5%～100.0%[29]。Goel 等[30]認為機器人輔助膽囊癌根治性手術可能優(yōu)于腹腔鏡膽囊癌根治性切除術，具有良好的近期腫瘤學效果。

5 本中心的經(jīng)驗體會

近幾年來，本中心團隊在積累了豐富的腹腔鏡下復雜肝切除術及區(qū)域淋巴結清掃術臨床經(jīng)驗的基礎上，循序漸進地探索和總結腹腔鏡及機器人輔助手術在膽囊癌根治性切除術中的應用價值和經(jīng)驗。筆者認為，安全、順利開展腹腔鏡膽囊癌根治性切除術的基本條件主要包括：術者應熟練掌握開腹膽囊癌根治性切除術的手術技術規(guī)范、具有腹腔鏡下區(qū)域淋巴結清掃和復雜肝臟切除術的技術和經(jīng)驗；配備超高清顯像系統(tǒng)（或3D、4K）和優(yōu)良齊全的手術設備和器械；固定的配合默契的手術團隊。

精準而周密的術前評估是微創(chuàng)膽囊癌根治性切除手術成功的前提條件。對于有膽囊癌高危因素的患者，如術前糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）顯著增高、膽囊壁明顯增厚或膽囊萎縮、膽囊壁存在鈣化或瓷化膽囊、膽囊息肉直徑超過1 cm 等，需常規(guī)行增強CT 或MRI 檢查以術前及時明確診斷；術中需精細輕柔操作，可聯(lián)合膽囊板全層切除以避免切破膽囊和膽汁滲漏，膽囊標本取出應常規(guī)使用取物袋，膽囊標本肉眼檢視后及時送術中冷凍病理檢查，若確診為膽囊癌，則應盡可能詳細了解腫瘤浸潤深度、膽囊管切緣及淋巴結轉(zhuǎn)移情況。對于臨床診斷為膽囊癌的患者，術前的腫瘤可切除性評估可通過增強CT/MRI、磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PETCT）檢查，以及影像學3D 重建技術甚至3D 打印模型，盡可能精準了解腫瘤浸潤深度、腫瘤沿膽管縱向侵犯的范圍、腫瘤侵犯血管范圍及程度、腫瘤侵犯周圍其他臟器情況、區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移情況、遠處轉(zhuǎn)移情況、剩余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR），為手術決策做好充分準備。腹腔鏡/機器人輔助膽囊癌根治性切除術的Trocar 布孔按不同手術團隊的操作習慣和手術方式而有所不同，術中嚴格遵循與開腹手術相同的操作規(guī)范和“無瘤”原則。筆者通常采用超聲刀聯(lián)合超聲吸引刀（cut-ultrasound aspiration，CUSA）離斷肝實質(zhì)，T1b、T2a 期患者行距膽囊床2 cm 楔形切除術，T2b、T3期患者行S4b+S5 切除或右半肝切除術；區(qū)域淋巴結清掃常規(guī)包括肝十二指腸韌帶、肝總動脈旁、腹腔動脈旁、胰頭后方淋巴結，近年來通過優(yōu)化手術操作流程，采用“以動脈導向，自左向右，自下而上，左右聯(lián)合，前后夾擊”的手術策略，可以實現(xiàn)腔鏡下區(qū)域淋巴結的整塊切除術，初步的臨床結果顯示可顯著增加淋巴結的獲取數(shù)目[31]。

2022 年本中心團隊比較分析80 例腹腔鏡和53 例開腹膽囊癌根治性切除術患者的圍術期療效，結果顯示兩組患者在手術時間、淋巴結清掃數(shù)目、陽性淋巴結數(shù)目、術中膽囊破裂、術后膽瘺、腹腔出血、腹腔感染發(fā)生率、術后30 d 和90 d 病死率、切口種植及術后腹腔轉(zhuǎn)移方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；腹腔鏡組術中出血量、引流管留置時間及術后住院時間優(yōu)于開腹組。本團隊對T1b～T2 期及T3 期膽囊癌進行亞組分析，結果顯示，兩組患者術后總體生存率及無進展生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），提示腹腔鏡膽囊癌根治術可取得與開腹手術類似的近期臨床結局和長期預后，且具有手術創(chuàng)傷小及術后恢復快的優(yōu)勢[32]。另外，通過傾向性評分分析比較T2～T3 期膽囊癌患者行腹腔鏡和開腹根治性切除術的手術預后，結果顯示兩者圍術期及長期預后相似，而腹腔鏡組術中出血量和住院時間具有一點優(yōu)勢[33]。近期已完成達芬奇機器人輔助膽囊癌根治性切除術近10 例，初步體會是，機器人輔助膽囊癌根治性切除手術與腹腔鏡手術相比較，術中出血更少。

6 小結和展望

膽囊癌惡性程度高，預后差，根治性切除術是患者獲得治愈可能的唯一手段。雖然在早期微創(chuàng)手術曾被認為不適合應用于膽囊癌根治性手術，但隨著近年來微創(chuàng)外科技術的快速發(fā)展和外科理念的不斷更新，越來越多的學者積極探索包括腹腔鏡手術和機器人輔助手術在內(nèi)的微創(chuàng)技術在膽囊癌根治性切除術中的應用價值，初步結果顯示，在微創(chuàng)手術經(jīng)驗豐富的專業(yè)中心，微創(chuàng)技術可安全應用于膽囊癌根治性切除術，并具有顯著的微創(chuàng)手術優(yōu)勢和相似的腫瘤學效果。然而，微創(chuàng)手術在膽囊癌根治性切除術中的應用目前仍處于探索階段，T3 期及以上膽囊癌患者微創(chuàng)膽囊癌根治性切除術的安全性和可行性，以及微創(chuàng)手術的遠期腫瘤學療效尚有待更多大樣本、多中心的臨床研究加以闡明。相信在不久的將來，機器人輔助手術系統(tǒng)經(jīng)過不斷迭代更新、人工智能融合應用和手術耗材費用不斷降低，微創(chuàng)技術將更普遍、更安全地應用于膽囊癌根治性切除術。