楊大偉,徐 倩,劉艷華,李 丹,蘇富琴,汪 霞,梁先明

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100081)

獸藥比對試驗(yàn)是指通過申報(bào)獸藥的受試品與已上市的參比品進(jìn)行對比研究,以確保受試品與參比品的一致性。在強(qiáng)調(diào)受試品與參比品之間具有藥學(xué)等效性的基礎(chǔ)上,通過生物等效性試驗(yàn)和休藥期試驗(yàn)等比對試驗(yàn),判斷兩者有效性和安全性的差異,保障兩者的質(zhì)量一致性和臨床可替代性。2015年12月3日,農(nóng)業(yè)部發(fā)布了新修訂的《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法》[1](以下簡稱《辦法》,農(nóng)業(yè)部令〔2015〕第4號),獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理進(jìn)入新階段,正式開啟了獸藥比對試驗(yàn)管理。現(xiàn)就獸用化學(xué)藥品比對試驗(yàn)管理的現(xiàn)狀進(jìn)行梳理,以期對今后的獸藥比對試驗(yàn)管理等相關(guān)工作提供借鑒和參考。

1 獸藥比對試驗(yàn)管理發(fā)展過程

根據(jù)原《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法》[2](中華人民共和國農(nóng)業(yè)部令第45號)第二章“獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號的申請和核發(fā)”第五條中有關(guān)規(guī)定,申請除生物制品以外的已有獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號的,申請人僅需提交自己生產(chǎn)的連續(xù)三個批次的樣品進(jìn)行檢驗(yàn),檢驗(yàn)合格即可,不需要和參比品進(jìn)行比對試驗(yàn)等一致性評價(jià)相關(guān)研究,因此無法確保申報(bào)獸藥和參比品的有效性和安全性具有一致性,處于“仿獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)”階段。

新修訂的《辦法》自2016年5月1日起實(shí)施,實(shí)行比對試驗(yàn)管理制度,即對申請非本企業(yè)研制的或非他人技術(shù)轉(zhuǎn)讓的非生物制品類獸藥文號的,逐步實(shí)行比對試驗(yàn)管理,比對試驗(yàn)結(jié)果作為核發(fā)此類獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號的主要依據(jù)。實(shí)行比對試驗(yàn)管理的獸藥品種目錄及比對試驗(yàn)的要求由農(nóng)業(yè)部制定。開展比對試驗(yàn)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵守獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范和獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,其名單由農(nóng)業(yè)部公布。從此,部分獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號申請由“仿獸藥國家標(biāo)準(zhǔn)”階段轉(zhuǎn)變?yōu)椤胺轮埔延袊耀F藥標(biāo)準(zhǔn)品種”階段,并適當(dāng)開展了質(zhì)量一致性評價(jià)。

《辦法》規(guī)定實(shí)行比對試驗(yàn)的獸藥品種按照目錄管理。按照積極穩(wěn)妥、突出重點(diǎn)、不斷完善的原則,根據(jù)工作進(jìn)展情況,科學(xué)合理、分類實(shí)施、統(tǒng)籌比對試驗(yàn)的品種和數(shù)量,有序、逐步推進(jìn)工作的落實(shí)。獸醫(yī)行政管理部門相繼發(fā)布實(shí)施了《獸藥比對試驗(yàn)要求》《獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸?第一批)》(農(nóng)辦醫(yī)〔2016〕32號[3],內(nèi)含對全發(fā)酵工藝生產(chǎn)的獸藥產(chǎn)品藥學(xué)研究等資料要求)、《獸藥比對試驗(yàn)產(chǎn)品藥學(xué)研究等資料要求》(農(nóng)辦醫(yī)〔2016〕60號[4])、獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸?第二、三、四、五批)及相關(guān)要求[5～8](農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第192號、第362號、第461號、第601號)等一系列配套文件。前五批獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浌怖塾?jì)收載品種428個,產(chǎn)品種類豐富,其中進(jìn)口注冊獸藥產(chǎn)品208個、新獸藥注冊產(chǎn)品201個、其他特殊品種19個,含因政策要求等原因修訂品種要求16個。前五批獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浕竞w了2016年5月1日之后批準(zhǔn)的全部新獸藥和進(jìn)口獸藥注冊品種,及2016年5月1日之前批準(zhǔn)但在2016年5月1日之后監(jiān)測期到期的少部分新獸藥品種。

經(jīng)過不斷完善,獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浌芾沓尸F(xiàn)出以下幾個特點(diǎn)。

1.1 對原研參比制劑和仿制藥進(jìn)行了區(qū)分,目錄制定越來越系統(tǒng) 獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浿贫ㄟ^程中,根據(jù)研發(fā)背景等相關(guān)注冊信息,對原研參比制劑和仿制藥進(jìn)行了區(qū)分,例如在《獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸?第一批)》[3]進(jìn)口注冊獸藥產(chǎn)品中分別收載了法國詩華動物保健公司和意大利Haupt Pharma生產(chǎn)廠的兩個阿莫西林注射液,前者為仿制藥、后者為原研品。前五批獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浌彩蛰d336個參比品,58個仿制藥。目錄規(guī)定禁止使用仿制藥而需用原研品作為參比品進(jìn)行比對,避免了在“高仿”基礎(chǔ)上進(jìn)一步仿制。

1.2 針對不同的獸藥產(chǎn)品制定了不同的比對試驗(yàn)要求,目錄制定越來越規(guī)范 全發(fā)酵工藝生產(chǎn)的獸藥產(chǎn)品藥學(xué)研究、《獸藥比對試驗(yàn)產(chǎn)品藥學(xué)研究等資料要求》[4]等藥學(xué)研究資料要求確保了受試品與參比品質(zhì)量的一致性。血藥法生物等效性試驗(yàn)和臨床療效驗(yàn)證試驗(yàn)確保了產(chǎn)品療效的一致性。休藥期驗(yàn)證試驗(yàn)通過驗(yàn)證受試品的休藥期是否與參比品相同或少于參比品休藥期天數(shù),確保動物源性食品安全。前五批獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浌彩蛰d僅需提供藥學(xué)研究資料的產(chǎn)品有197個,需要做血藥濃度法生物等效試驗(yàn)的產(chǎn)品有78個,需要做臨床療效驗(yàn)證的產(chǎn)品有58個,需要做休藥期驗(yàn)證的產(chǎn)品有74個。

1.3 根據(jù)法規(guī)要求和政策變化及產(chǎn)品的具體特點(diǎn)及時調(diào)整比對試驗(yàn)要求,目錄制定越來越及時 《獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸?第一批)》[3]為了盡快開展比對試驗(yàn),首先對進(jìn)口獸藥和2016年5月1日起監(jiān)測期滿的新獸藥實(shí)施比對試驗(yàn)。由于監(jiān)測期和比對試驗(yàn)要求是獸藥管理的兩個層面,不需要在一個文件中同時對一個產(chǎn)品進(jìn)行重復(fù)規(guī)定,因此從第二批比對試驗(yàn)?zāi)夸涢_始,不再考慮監(jiān)測期問題,只考慮技術(shù)要求。

在前兩批目錄中,收載了沒有原料的獸藥制劑,然而隨著原料的獲批,需要對之前的要求重新修訂,如隨著布他磷原料的獲批,在第三批目錄中修訂了第一批目錄中復(fù)方布他磷注射液的要求。鑒于沒有合法原料的制劑無法申報(bào)文號,因此從第三批目錄開始,不再將無合法原料的產(chǎn)品列入目錄,等原料獲批后再將相關(guān)制劑列入目錄。

農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第246號[9]廢止了恩拉霉素預(yù)混劑等僅有促生長用途的藥物飼料添加劑等品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浉鶕?jù)法規(guī)要求及時刪除了相關(guān)產(chǎn)品。

2 實(shí)施獸藥比對試驗(yàn)管理后的經(jīng)驗(yàn)成效

獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號是獸藥身份重要的證明文件,對企業(yè)來說,這是一種重要的戰(zhàn)略資源。獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號的申報(bào)情況表明,大多數(shù)企業(yè)申報(bào)了大量的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號,一方面導(dǎo)致獸藥產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重,市場無序競爭;另一方面導(dǎo)致企業(yè)缺乏技術(shù)研究和產(chǎn)品創(chuàng)新的動力,同類產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。批準(zhǔn)文號閑置率高、企業(yè)同質(zhì)化嚴(yán)重已是不爭的事實(shí)。如何減少同質(zhì)化嚴(yán)重的獸藥產(chǎn)品、提升獸藥產(chǎn)品質(zhì)量是獸藥管理者重點(diǎn)考慮的問題之一。

實(shí)施比對試驗(yàn)管理,意義重大,主要體現(xiàn)在幾個方面。

2.1 通過比對試驗(yàn)等一致性評價(jià),可以提高產(chǎn)品準(zhǔn)入門檻,鼓勵創(chuàng)新 新獸藥研發(fā)周期長、投資大、風(fēng)險(xiǎn)高。根據(jù)原《獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號管理辦法》[2],在新獸藥監(jiān)測期過后,非原研企業(yè)不需要進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)等任何一致性評價(jià)即可申報(bào)與原研品相同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號,卻無法保證仿制藥與原研品的一致性。實(shí)施獸藥比對試驗(yàn)管理,極大地增強(qiáng)了國內(nèi)新獸藥研發(fā)單位的信心、增加原研單位的創(chuàng)新力度,促進(jìn)國內(nèi)研發(fā)水平的提高。

2.2 通過比對試驗(yàn)等一致性評價(jià),減少同類產(chǎn)品文號,減少同質(zhì)化惡性競爭,提高同產(chǎn)品質(zhì)量,增強(qiáng)優(yōu)質(zhì)獸藥產(chǎn)品的競爭力 雖然比對試驗(yàn)產(chǎn)品的開發(fā)投入遠(yuǎn)低于新獸藥研發(fā)的費(fèi)用,但與非目錄中產(chǎn)品相比,生物等效性試驗(yàn)等委托試驗(yàn)需要大量資金和時間成本的投入。截止到2022年8月30日,執(zhí)行《中國獸藥典》[10]阿莫西林可溶性粉標(biāo)準(zhǔn)的有效獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號共計(jì)1543個,而執(zhí)行獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浿邪⒛髁挚扇苄苑蹣?biāo)準(zhǔn)的有效獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號僅5個[11]。由此可見,比對試驗(yàn)等一致性評價(jià),可以有效減少同類產(chǎn)品文號,減少同質(zhì)化惡性競爭。

2.3 獸藥比對試驗(yàn)管理是淘汰技術(shù)落后產(chǎn)能的重要抓手,是提升獸藥質(zhì)量安全水平的重要舉措 在開發(fā)比對試驗(yàn)產(chǎn)品過程中,為保證受試品和原研品的一致性,獸藥生產(chǎn)企業(yè)需要全面了解原研品的處方等相關(guān)信息,并在研究的過程中進(jìn)行細(xì)致的剖析,并按照公布的評價(jià)方法、標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,以參比制劑為對照藥品,全面深入地開展與參比制劑的對比研究,解決影響擬申報(bào)產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵問題,實(shí)現(xiàn)與參比制劑在內(nèi)在物質(zhì)和臨床療效方面的一致。同時,比對試驗(yàn)受試品實(shí)行在線抽樣,確保了樣品的真實(shí)性。因此,獸藥比對試驗(yàn)管理有助于推動我國獸藥企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)和管理水平,激發(fā)獸藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展活力,提高獸藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)水平和質(zhì)量,促進(jìn)獸藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級,推動獸藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

3 獸藥比對試驗(yàn)管理的問題與不足及前景展望

獸藥比對試驗(yàn)管理是我國獸藥管理一項(xiàng)新的制度,尚處于探索起步階段。需在法規(guī)和技術(shù)要求等方面進(jìn)一步完善。

3.1 充分發(fā)揮企業(yè)的主動性,落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任

獸藥生產(chǎn)企業(yè)作為獸藥質(zhì)量一致性研究的主體,需要根據(jù)自己的戰(zhàn)略方向和產(chǎn)品特色,主動作為,慎重選取目錄中適合本企業(yè)的產(chǎn)品進(jìn)行開發(fā),產(chǎn)品線由“泛而全”向“專而精”轉(zhuǎn)型,以高度的社會責(zé)任感和對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)任的態(tài)度,主動選購參比品開展相關(guān)研究,確保藥品質(zhì)量和療效與參比制劑一致,避免產(chǎn)品同質(zhì)化的競爭。

3.2 完善技術(shù)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),修訂技術(shù)要求。加快評審技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè) 根據(jù)藥物自身性質(zhì)和劑型特點(diǎn),分類處理,制訂針對各品種的科學(xué)、適用、經(jīng)濟(jì)的質(zhì)量一致性評價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)。完善相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和申報(bào)技術(shù)要求,建立以指導(dǎo)原則為核心的評審標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè),穩(wěn)妥有序推進(jìn)獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品質(zhì)量和療效一致性評價(jià);以建立評審要點(diǎn)體系為基礎(chǔ),優(yōu)化統(tǒng)一評審尺度,減少評審自由裁量權(quán),規(guī)范獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸洰a(chǎn)品一致性評價(jià)的研究和技術(shù)審查,推動評審的科學(xué)化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化,提高評審質(zhì)量和效率。

3.3 統(tǒng)籌規(guī)劃比對試驗(yàn)的獸藥品種,逐步納入所有中藥化藥品種 按照分步實(shí)施、全面提高的原則和先試點(diǎn)、積累經(jīng)驗(yàn)后逐步推開、全面推進(jìn)的工作思路,持續(xù)完善參比制劑遴選,確定擬評價(jià)品種的參比制劑。目前部分新獸藥和全部進(jìn)口獸藥品種已納入獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸?然而如乙酰胺注射液等大部分《中國獸藥典》[10]和《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》[12]品種未納入獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸?未執(zhí)行統(tǒng)一的獸藥比對試驗(yàn)管理規(guī)定,進(jìn)而導(dǎo)致《中國獸藥典》[10]和《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》[12]中如阿莫西林可溶性粉、氟苯尼考注射液等品種與獸藥比對試驗(yàn)?zāi)夸浿邪⒛髁挚扇苄苑?、氟苯尼考注射液進(jìn)口獸藥同品種管理不一致。建議逐步將《中國獸藥典》[10]《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》[12]等所有品種統(tǒng)一納入獸藥比對試驗(yàn)管理。

綜上所述,獸藥比對試驗(yàn)管理是一項(xiàng)情況復(fù)雜、任務(wù)量大、政策性和技術(shù)性較強(qiáng)的系統(tǒng)工程,具有重要性、復(fù)雜性和長期性等特點(diǎn),是持續(xù)提高獸藥質(zhì)量的有效手段,對提升獸藥行業(yè)整體水平,保障動物用藥安全、有效和食品安全具有重要意義。伴隨著工作的進(jìn)一步深入,獸藥比對試驗(yàn)管理可以有效解決獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號泛濫、降低獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號閑置率,逐漸淘汰落后產(chǎn)能,推進(jìn)行業(yè)規(guī)范建設(shè),促進(jìn)獸藥經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)業(yè)升級,最終實(shí)現(xiàn)獸藥供給側(cè)改革,推動獸藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展,進(jìn)一步增強(qiáng)我國獸藥產(chǎn)業(yè)國際競爭能力。