張秀英,彭文繡,馬秋冉,戴 青,趙富華,王 雷,張存帥

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100081)

申請新獸藥注冊應(yīng)當(dāng)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn),包括樣品檢驗(yàn)和獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核[1],這是新獸藥注冊過程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。新獸藥通過初審,認(rèn)為建立的質(zhì)量控制方法可行,方法學(xué)驗(yàn)證資料完整可靠后,申請人應(yīng)向中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所提供獸藥復(fù)核檢驗(yàn)所需要的有關(guān)資料和樣品進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。但是由于標(biāo)準(zhǔn)制定不完善或者樣品存在問題,常導(dǎo)致復(fù)核檢驗(yàn)無法進(jìn)行或檢驗(yàn)不合格,因此即使通過了資料審查的注冊申請最終也只能退審。這里針對化學(xué)藥品注冊檢驗(yàn)中一些常見問題進(jìn)行分析,以期對注冊申請有所幫助,更好地保證注冊檢驗(yàn)的質(zhì)量。

1 命名問題

新獸藥一般來說均應(yīng)按照藥品通用名稱來進(jìn)行命名,但還是有不少申報(bào)單位按照俗稱來進(jìn)行命名,造成獸藥通用名稱與國際上的藥物名稱不一致。如獸藥促黃體素釋放激素A2和促黃體素釋放激素A3,在國際上分別稱為醋酸丙氨瑞林和醋酸曲普瑞林,這樣命名后造成長期以來獸藥名稱與國際不同步,也容易引起誤解,一旦既成事實(shí),很難一下糾正過來。藥物存在不同異構(gòu)體,在名稱上也應(yīng)該明確標(biāo)示出來,如甲氧普烯,實(shí)際使用的活性成分為S-甲氧普烯,命名和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)注意寫明,而不是簡單命名為甲氧普烯。對于有些藥物帶有鹽基,命名中也應(yīng)明確體現(xiàn),如鹽酸四環(huán)素,如果命名為四環(huán)素就不合適,也無法在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定需進(jìn)行鹽基的鑒別。

2 外觀性狀的描述問題

原料藥的外觀性狀應(yīng)注意是結(jié)晶還是粉末,這需要在標(biāo)準(zhǔn)中明確體現(xiàn)出來。如果該原料藥有引濕性,申報(bào)單位應(yīng)按“獸藥引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”進(jìn)行試驗(yàn)后,按實(shí)際測定結(jié)果在標(biāo)準(zhǔn)中寫明。需要注意的是,由于每家企業(yè)原料藥的生產(chǎn)工藝和結(jié)晶工藝并不相同,申報(bào)單位不能盲目照抄同品種標(biāo)準(zhǔn)引濕性的規(guī)定。對于原料的溶解性,不建議設(shè)置很多溶劑的規(guī)定,建議使用生產(chǎn)和檢驗(yàn)中常用的3～4種溶劑即可,且應(yīng)避免使用毒性較大的試劑進(jìn)行溶解性測定。溶解性的規(guī)定還應(yīng)結(jié)合其他因素,如激素類產(chǎn)品,考慮到價(jià)格昂貴、不易獲得,考察2個(gè)溶劑的溶解性也是可以的?？疾毂M可能多的溶劑雖然可以更好地反映出藥物的性質(zhì),但有時(shí)并無必要,反而可能會(huì)造成檢驗(yàn)不合格。對于在不同溫度下有多種物理形態(tài)的藥物,一定要對其各種形態(tài)的顏色、晶型等分別說明,而不能只描述出一種形態(tài),而對其他物理形態(tài)不予表述,可能會(huì)造成在不同溫度下由于未描述全面而導(dǎo)致檢驗(yàn)不合格。

制劑的顏色應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝中所用的原輔料的顏色、生產(chǎn)工藝對顏色的影響和貯存過程中顏色的變化來確定,不能僅根據(jù)出廠時(shí)特定條件下樣品的顏色來制定。如某溶液產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定為淡藍(lán)色澄清液體,第一次送樣檢測時(shí)為淡藍(lán)色,第二次再檢又成了粉紫色,查找原因是處方中添加了顯色劑,放置過程中隨著pH的變化,顏色隨之發(fā)生改變,這就需要結(jié)合工藝驗(yàn)證和持續(xù)穩(wěn)定性考察情況來確定合適的標(biāo)準(zhǔn)。

3 紅外鑒別問題

對于純度達(dá)到90%以上的組分單一、結(jié)構(gòu)明確的化合物設(shè)置紅外鑒別才有意義,如果是多組分化合物,不建議采用該項(xiàng)鑒別。紅外鑒別可采用與對照圖譜或?qū)φ掌穲D譜進(jìn)行比較的方法。采用與對照品圖譜比較時(shí),對照品應(yīng)與申報(bào)成分性質(zhì)相同,不能簡單采用含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。如泰地羅新,含量測定應(yīng)采用穩(wěn)定的晶型化合物,但由于該申報(bào)產(chǎn)品是無定形粉末,那紅外測定就必須采用與申報(bào)成分一樣的無定形對照品。對于具有同質(zhì)異晶現(xiàn)象的藥品,應(yīng)選用有效晶型的圖譜;晶型不一致需要轉(zhuǎn)晶的,應(yīng)規(guī)定轉(zhuǎn)晶條件。檢驗(yàn)時(shí)會(huì)核對樣品與對照品圖譜或?qū)φ請D譜的區(qū)別,有時(shí)會(huì)出現(xiàn)特征峰相同,但一些非特征峰不一致的情形,此時(shí)建議申報(bào)單位應(yīng)用相同的條件精制后再進(jìn)行測定。

4 X射線衍射法鑒別問題

由于儀器的限制,該方法目前在質(zhì)量控制中還不常用,但對于存在不同晶型的藥物還是有必要進(jìn)行該項(xiàng)鑒別。X射線衍射法包括單晶X射線衍射法和粉末X射線衍射法兩種,目前常采用后者。粉末X-射線衍射法適用于對晶態(tài)物質(zhì)或非晶態(tài)物質(zhì)的定性鑒別與定量分析,常用于固體物質(zhì)的結(jié)晶度定性檢查、多晶型種類和晶型純度分析。每種化學(xué)物質(zhì),當(dāng)其化學(xué)成分與固體物質(zhì)狀態(tài)(晶型)確定時(shí),應(yīng)該具有獨(dú)立的特征X射線衍射圖譜和數(shù)據(jù),衍射圖譜信息包括衍射峰數(shù)量、衍射峰位置(2θ或d值)、特征峰強(qiáng)度 (相對強(qiáng)度、絕對強(qiáng)度)、衍射峰幾何拓?fù)?不同衍射峰間的比例)等[2]。在測定方法中應(yīng)規(guī)定樣品制備方法、X射線測定條件、定性分析時(shí)應(yīng)明確特征峰位置要求(如衍射角2θ分別約為5.8°、19.8°)。但企業(yè)在申報(bào)時(shí)常與紅外鑒別一樣表述,寫成供試品與對照品的圖譜應(yīng)一致,這樣可能導(dǎo)致由于對照品與供試品圖譜除特征峰一致外,還存在其他差異,從而造成結(jié)果無法判定。

5 多組分控制問題

抗生素產(chǎn)品常為多組分,如慶大霉素、替米考星、伊維菌素等,對于多組分產(chǎn)品均應(yīng)設(shè)置組分檢查項(xiàng),如《中國獸藥典》中替米考星組分檢查項(xiàng)規(guī)定為:在含量測定項(xiàng)下記錄的供試品溶液色譜圖中,替米考星順式異構(gòu)體峰面積與替米考星反式異構(gòu)體峰面積分別應(yīng)為替米考星順式異構(gòu)體與反式異構(gòu)體峰面積和的82.0%～88.0%與12.0%～18.0%。這樣規(guī)定就對每個(gè)組分的質(zhì)量控制非常明確,但是在同樣為多組分的泰拉菌素申報(bào)資料中,卻對多組分控制方法在標(biāo)準(zhǔn)中寫的五花八門,有的不控制組分,有的只在含量測定項(xiàng)下寫了2個(gè)組分的比例要求,但計(jì)算方法又不寫明確,不能確定是按峰面積歸一化法計(jì)算,還是按外標(biāo)法計(jì)算,導(dǎo)致注冊檢驗(yàn)無法進(jìn)行下去。

6 有關(guān)物質(zhì)問題

該項(xiàng)檢查問題最多。如雜質(zhì)代號混亂,標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)采用企業(yè)的代碼,而不是按標(biāo)準(zhǔn)制定要求依次規(guī)范為雜質(zhì)A、B、C……;在標(biāo)準(zhǔn)中研究資料不充分的前提下盲目規(guī)定保留時(shí)間或相對保留時(shí)間,導(dǎo)致更換高效液相色譜儀、色譜柱或者在不同時(shí)間測定,保留時(shí)間或相對保留時(shí)間不能與標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的一致;有些進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)羅列了很多雜質(zhì),不僅明確了各雜質(zhì)相對于主峰的保留時(shí)間,而且相對保留時(shí)間規(guī)定至小數(shù)點(diǎn)后兩位,實(shí)際測定時(shí)色譜峰無法與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定一一對應(yīng),因此檢測中由于雜質(zhì)峰相對保留時(shí)間偏離而認(rèn)定為其他不需控制的雜質(zhì),對各個(gè)特定雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)形同虛設(shè)。其他常見問題還有對分離度不進(jìn)行控制或要求過高、計(jì)算方法同時(shí)寫外標(biāo)法和自身對照法、計(jì)算公式畫蛇添足盲目寫上后出現(xiàn)的與操作不對應(yīng)、采用自身對照法時(shí)搞不清樣品是否需要精密稱定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不寫明需要扣除輔料峰或溶劑峰等問題,導(dǎo)致無法按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。由于藥物中的有關(guān)物質(zhì)是與生產(chǎn)工藝緊密相關(guān)的,生產(chǎn)工藝不同,同一品種藥物的有關(guān)物質(zhì)也可能會(huì)不一樣,因此有關(guān)物質(zhì)檢查方法不能千篇一律照搬國外標(biāo)準(zhǔn)或國內(nèi)已有的標(biāo)準(zhǔn),必須根據(jù)自身生產(chǎn)工藝確定測定方法和控制的已知雜質(zhì)。

7 無菌檢查和微生物限度檢查問題

經(jīng)常出現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)中只寫按附錄方法進(jìn)行測定,但不明確寫明供試品處理方法和測定方法的情形。由于樣品性質(zhì)不同、處理方法不同,附錄中測定方法也有多種,如直接加入法、薄膜過濾法等,因此申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要根據(jù)自身的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果明確必要的操作和要求,而不能只表述一句話“按附錄方法進(jìn)行測定”,導(dǎo)致復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)無法操作。無菌檢查時(shí)對于供試品的數(shù)量和取樣量在獸藥典附錄中有明確的規(guī)定,標(biāo)準(zhǔn)中不需要再寫出數(shù)量,除非另有特殊要求,否則有時(shí)反而會(huì)造成規(guī)定的供試品的數(shù)量等不能滿足附錄的相關(guān)規(guī)定。微生物限度檢查中供試品的最大稀釋倍數(shù)不能超過相應(yīng)規(guī)定,如規(guī)定需氧菌不得過102cfu時(shí),如果供試品溶液稀釋了1000倍,則超過了檢測限,這是申報(bào)中常見的問題,造成結(jié)果為假合格。此外,有一些申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)中對控制菌檢查不做預(yù)培養(yǎng),這樣由于控制菌本身就數(shù)量極少,在貯存或生產(chǎn)過程中有可能已經(jīng)受到損傷,如果不進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)使細(xì)菌充分恢復(fù)但不增殖,那控制菌就無法有效檢出,這些問題將導(dǎo)致檢驗(yàn)出現(xiàn)假結(jié)果。

8 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性問題

這是申報(bào)注冊標(biāo)準(zhǔn)中存在的普遍問題。申報(bào)要求注冊檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按《中國獸藥典》格式進(jìn)行規(guī)范表述,因此每一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)體現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體性、嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性和簡潔性,一個(gè)好的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能充分地反映產(chǎn)品的特性、工藝生產(chǎn)水平、產(chǎn)品特點(diǎn),直接體現(xiàn)研發(fā)企業(yè)的質(zhì)量控制水平。中國獸藥典委員會(huì)編制了《中國獸藥典工作手冊》,對每個(gè)檢查項(xiàng)均有相應(yīng)例子參考,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫也可參考獸藥典上的具體標(biāo)準(zhǔn),總體要求從檢測項(xiàng)目的排序、內(nèi)容的完整性、語言表述的規(guī)范性等均需與獸藥典表述一致。實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范性需要標(biāo)準(zhǔn)起草人員付出大量努力,并在理解每一項(xiàng)檢驗(yàn)操作的基礎(chǔ)上進(jìn)行編寫,體現(xiàn)了標(biāo)準(zhǔn)起草人員的業(yè)務(wù)水平、文字規(guī)范水平和細(xì)心耐心程度。上述問題也是標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范的體現(xiàn),這里不一一贅述。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草不好,即使方法研究做好了,但由于表述問題常導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容無法理解而使檢驗(yàn)無法進(jìn)行。除上述問題外,在殘留溶劑、含量測定等方面也常常會(huì)出現(xiàn)一些其他問題。

綜上所述,申報(bào)單位提交的用于注冊檢驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題很多,可以概述為以下三個(gè)方面:一是研究不充分,制定的方法和標(biāo)準(zhǔn)限度不適宜;二是對方法的理解不到位,制定的標(biāo)準(zhǔn)不適用;三是標(biāo)準(zhǔn)起草水平不足,標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行性差。此外,還有一些其他不該出現(xiàn)的問題,如提交的樣品不穩(wěn)定、起草標(biāo)準(zhǔn)馬虎、描述內(nèi)容不完整等。對于申報(bào)單位來說,前三點(diǎn)可能是水平問題可以理解,后面的其他問題完全是可以通過努力避免的,希望申報(bào)單位在提交標(biāo)準(zhǔn)時(shí)一定要反復(fù)核對,避免出現(xiàn)此類不必要的問題,給注冊帶來困擾。