楊曉欣,盧 偉,3*

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)海軍臨床學(xué)院,北京 100048;2.安徽醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院,安徽 合肥 230032;3.武漢大學(xué)中南醫(yī)院介入診斷治療中心,湖北 武漢 430071)

手術(shù)切除肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)可有效延長(zhǎng)患者生存期,但僅5%～15% HCC患者有機(jī)會(huì)由此獲益[1-2]。TACE是治療無(wú)法手術(shù)切除HCC的常用方法。根據(jù)巴塞羅那肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期系統(tǒng),TACE是治療BCLC B期HCC的一線手段,且對(duì)中、晚期HCC有效[3-4]。中國(guó)肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)系統(tǒng)[5]推薦以TACE為治療CNLC Ⅱb期(相當(dāng)于BCLC B期[6])和Ⅲa期(相當(dāng)于BCLC C期[6])HCC的一線方法。本研究對(duì)比觀察常規(guī)TACE(conventional-TACE, cTACE)與藥物洗脫微球TACE(drug-eluting beads TACE, DEB-TACE)治療CNLC Ⅱb及Ⅲa期HCC效果,分析TACE治療HCC后患者預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年7月—2022年6月安徽醫(yī)科大學(xué)海軍臨床學(xué)院91例HCC患者,男69例、女22例,年齡18～80歲、平均(60.5±13.0)歲,18例為單發(fā)病灶、73例為多發(fā)病灶(病灶數(shù)2～7個(gè));其中47例接受cTACE(cTACE組)、44例接受DEB-TACE(DEB-TACE組)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)穿刺病理及影像學(xué)等診斷HCC;②預(yù)計(jì)存活時(shí)間≥3個(gè)月;③CNLC分期Ⅱb或Ⅲa期;④肝功能Child-Pugh A或B級(jí);⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能評(píng)分(Eastern cancer collaboration group-physical status, ECOG-PS)為0～1;⑥門(mén)靜脈屬支癌栓,但門(mén)靜脈主干未受累。排除標(biāo)準(zhǔn):①無(wú)法耐受TACE;②曾接受手術(shù)切除HCC、肝移植或消融等治療;③門(mén)靜脈主干癌栓;④合并嚴(yán)重心腦肺等疾病或其他惡性腫瘤;⑤接受放射、靶向等全身治療。治療前患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 TACE 采用Philips Allura Xper FD20數(shù)字減影血管造影(digital subtract angiography, DSA)機(jī)為引導(dǎo)設(shè)備。以Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈,5F Cobra或Robert導(dǎo)管造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}并灌注50 mg奧沙利鉑+1 000 mg氟尿嘧啶后,采用RAPIDTHRU微導(dǎo)管(恒瑞)對(duì)cTACE組行常規(guī)超選擇栓塞;對(duì)DEB-TACE組以載80 mg表柔比星的Calispheres載藥微球(100～300 μm,恒瑞)行超選擇栓塞。復(fù)查造影,以靶病灶供血?jiǎng)用}血流停滯、腫瘤染色基本消失為栓塞終點(diǎn)。治療后給予鎮(zhèn)痛、護(hù)肝等處理。之后可根據(jù)病情間隔約1個(gè)月予以再次TACE。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄治療后不良反應(yīng)發(fā)生率,包括栓塞綜合征(腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐)和嚴(yán)重不良事件(肝癌破裂出血、消化道出血、肝功能不全、骨髓抑制及膽汁瘤形成等)。于治療后1個(gè)月左右復(fù)查腹部增強(qiáng)CT/MRI。根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)觀察首次及二次治療后腫瘤反應(yīng)(對(duì)于存在多發(fā)病灶者選擇最大病灶進(jìn)行分析),以評(píng)估短期療效:完全緩解(complete reaction, CR),靶病灶動(dòng)脈期無(wú)強(qiáng)化;部分緩解(partial reaction, PR),靶病灶最大徑較治療前縮小>30%;疾病進(jìn)展(disease progression, PD),靶病灶最大徑較治療前增加>20%,或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(stable disease, SD),靶病灶縮小不及PR、增大未達(dá)PD。計(jì)算客觀緩解率(objective response rate, ORR)及疾病控制率(disease control rate, DCR):ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。于首次TACE后開(kāi)始隨訪至2022年6月30日,統(tǒng)計(jì)患者總生存期(overall survival, OS)及無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival, PFS)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0及GraphPad Prism 8統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料,行t檢驗(yàn)。以χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較計(jì)數(shù)資料。以“六和十二”預(yù)后模型將腫瘤負(fù)荷分為3組:(Ts+Tn)≤6為低腫瘤負(fù)荷、6<(Ts+Tn)<12為中等腫瘤負(fù)荷、(Ts+Tn)≥12為高腫瘤負(fù)荷,其中Ts為腫瘤最大徑,Tn為腫瘤數(shù)量?；贖CC分期及腫瘤負(fù)荷對(duì)首次TACE治療后ORR、DCR進(jìn)行亞組分析。繪制Kaplan-Meier生存曲線,采用log-rank法比較OS及PFS的差異。將TACE次數(shù)、性別、年齡、甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)水平、ECOG-PS評(píng)分、有無(wú)腹腔積液、有無(wú)肝硬化、腫瘤負(fù)荷等納入單因素分析及多因素Cox回歸分析,觀察TACE后患者OS的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 組間患者一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05,表1)。

表1 接受cTACE及DEB-TACE治療HCC患者一般資料

2.2 不良反應(yīng) 組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05,表2);未見(jiàn)HCC破裂出血及消化道出血。

表2 接受cTACE與DEB-TACE HCC患者治療后不良反應(yīng)[%(例)]

2.3 短期療效 對(duì)cTACE組實(shí)施(3.04±1.49)次TACE,對(duì)DEB-TACE組完成(3.07±1.37)次TACE。首次DEB-TACE后ORR和DCR均高于首次cTACE后(P=0.028、0.040);二次DEB-TACE后ORR和DCR亦高于二次cTACE后(P=0.049、0.039)。見(jiàn)圖1及表3。

首次治療后,CNLC Ⅱb期(χ2=0.942、0.581,P=0.464、0.446)、低腫瘤負(fù)荷(P=0.930、0.682)、高腫瘤負(fù)荷(P=0.204、0.635)患者ORR和DCR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CNLC Ⅲa期患者首次DEB-TACE后ORR和DCR均高于首次cTACE(81.81%vs. 52.17%,86.36%vs. 56.52%;χ2=4.447、4.874,P=0.035、0.027)。中等腫瘤負(fù)荷患者經(jīng)首次DEB-TACE后ORR高于首次cTACE后(89.53%vs. 55.00%,P=0.017),但二者DCR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.182)。見(jiàn)圖2。

2.4 生存分析 中位隨訪時(shí)間25.0個(gè)月。DEB-TACE組中位OS為23.6個(gè)月,中位PFS為12.0個(gè)月;cTACE組中位OS為17.3個(gè)月,中位PFS為8.6個(gè)月;組間OS(χ2=6.631,P=0.006)和PFS(χ2=10.172,P=0.001)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

圖3 cTACE組與DEB-TACE組HCC患者Kaplan-Meier生存曲線 A.OS; B.PFS

2.5 預(yù)后影響因素 門(mén)靜脈癌栓(HR=2.692,P=0.001)、病灶最大徑≥5 cm (HR=1.451,P=0.046)、瘤灶數(shù)目≥4個(gè)(HR=3.392,P=0.021)均為HCC患者TACE后OS的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表4。

表4 單因素和多因素Cox分析顯示HCC患者經(jīng)TACE治療后OS影響因素

3 討論

多數(shù)HCC患者初診時(shí)已達(dá)中晚期,錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì),需要接受TACE治療[7]。cTACE后碘化油沉積隨時(shí)間延長(zhǎng)而減少,增加HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。DEB-TACE所用載藥微球能靶向運(yùn)輸、持續(xù)釋放化療藥物,在腫瘤局部維持較高的血藥濃度,且微球粒徑小、彈性良好和適形能力強(qiáng),可實(shí)現(xiàn)永久栓塞、更遠(yuǎn)端栓塞,釋放藥物更持久、使腫瘤壞死更徹底。

BZEIZI等[8]發(fā)現(xiàn)接HCC患者接受DEB-TACE治療后ORR和DCR均高于cTACE后,全身毒副作用較少,且腫瘤反應(yīng)更持久[9]。本研究采用DEB-TACE或cTACE治療91例CNLC Ⅱb及Ⅲa期HCC,組間治療后不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療后DEB-TACE組短期ORR和DCR高于cTACE組;進(jìn)一步分析顯示,CNLC Ⅲa期及中等腫瘤負(fù)荷患者經(jīng)首次DBE-TACE后ORR均高于首次cTACE,且OS和PFS更長(zhǎng),提示DEB-TACE治療CNLC Ⅲa期、中等腫瘤負(fù)荷HCC效果更佳。HCC合并門(mén)靜脈癌栓(CNLC Ⅲa期)時(shí),cTACE中,碘化油可進(jìn)入鄰近肝實(shí)質(zhì)而無(wú)法聚集于癌栓;而DEB-TACE所用載藥微球可進(jìn)入細(xì)小腫瘤血管并停留較長(zhǎng)時(shí)間,甚至滲透至腫瘤遠(yuǎn)端血管[10],更能誘發(fā)癌栓壞死[11]而使腫瘤縮小或門(mén)靜脈再通,對(duì)于CNLC Ⅲa期HCC更有效。針對(duì)高腫瘤負(fù)荷患者,僅憑單次治療難以獲得最佳腫瘤反應(yīng),需實(shí)施2次或更多次TACE[12];而對(duì)于低腫瘤負(fù)荷患者,首次cTACE及DEB-TACE療效相當(dāng)。

腫瘤分化程度、腫瘤數(shù)目與中晚期HCC患者TACE后腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示,門(mén)靜脈癌栓、腫瘤大小和瘤灶數(shù)目均為T(mén)ACE治療HCC后患者OS的獨(dú)立影響因素。HCC門(mén)靜脈癌栓與腫瘤低分化、高AFP等相關(guān)[14],其血供來(lái)自肝動(dòng)脈,栓塞肝動(dòng)脈能阻斷腫瘤血供使腫瘤缺血壞死而改善預(yù)后。

綜上,DEB-TACE對(duì)于CNLC Ⅱb和Ⅲa期HCC的療效優(yōu)于cTACE,尤其對(duì)CNLC Ⅲa期和中等腫瘤負(fù)荷患者短期療效更具優(yōu)勢(shì);門(mén)靜脈癌栓、腫瘤大小和腫瘤數(shù)目是TACE后HCC患者預(yù)后的重要影響因素。但本研究為回顧性觀察,樣本量較小、隨訪時(shí)間較短,有待進(jìn)一步完善。