張偉偉，曹廣如，廖文波，諶倫杰

遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院骨科，貴州 遵義 563000

軟骨發(fā)育不全(achondroplasia，ACH)又稱“軟骨發(fā)育不良”，是人類最常見(jiàn)的短肢侏儒癥[1]，超過(guò)95%的ACH 患者存在成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)[2]的常染色體顯性突變，其中80%以上是新突變。FGFR3主要通過(guò)影響軟骨細(xì)胞的功能發(fā)育導(dǎo)致諸多臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥，包括骨科和神經(jīng)系統(tǒng)，其中脊柱疾病是ACH患者致殘的主要病因。腰椎滑脫癥(lumbar spondylolisthesis)是中老年常見(jiàn)的腰椎退變性疾病之一，也是引起成年人腰腿痛的重要原因，其病因較多且療效不確切。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于軟骨發(fā)育不全合并腰椎滑脫癥的報(bào)道極為罕見(jiàn)，我院收治了一例侏儒癥合并腰椎滑脫患者并為其施行融合手術(shù)治療，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患者女性，49 歲，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腰背部疼痛伴間歇性跛行5年，曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行止痛及理療，效果欠佳，遂于2019年8月3日就診于我院，門診行相關(guān)檢查后以“腰椎滑脫”收入我院骨科治療。患者自患病以來(lái)精神、飲食及睡眠正常，大小便入常，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。既往有家族性侏儒癥病史，育有2女，大女兒同患侏儒癥，二女兒智力障礙。余無(wú)特殊。入院查體：患者一般情況良好，身高100 cm，脊柱無(wú)明顯側(cè)凸和后凸，L2椎體棘突壓痛、叩擊痛，腰痛視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual Analogue Scale，VAS)7 分，鞍區(qū)及雙側(cè)臀部皮膚感覺(jué)正常，肛門括約肌收縮有力。雙下肢皮膚感覺(jué)和肌力正常，雙側(cè)直腿抬高試驗(yàn)及加強(qiáng)試驗(yàn)陰性，雙側(cè)“4”字試驗(yàn)征、Tomas征陽(yáng)性；雙側(cè)膝腱反射減弱，跟腱反射正常，雙側(cè)髕陣攣、踝陣攣陰性，病理征陰性。輔助檢查：腰椎正側(cè)位、CT平掃及三維重建、MRI平掃示腰椎生理曲度存在，L2/3椎間隙變窄，L2椎體輕度向后移位，椎體、附件骨質(zhì)增生、硬化，邊緣見(jiàn)骨贅影，椎旁軟組織未見(jiàn)明顯異常(圖1A～1F)；雙下肢全長(zhǎng)X 線片示雙下肢骨質(zhì)密度減低，雙側(cè)股骨頭變形、密度增高，關(guān)節(jié)面增生、硬化，髖關(guān)節(jié)間隙變窄、消失，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)對(duì)位較差(圖1G)；雙髖關(guān)節(jié)CT 平掃+3D示雙側(cè)股骨頭變形，股骨頸縮短，股骨頭稍外上移位，雙側(cè)髖臼骨質(zhì)增生硬化，關(guān)節(jié)面下小片低密度影，關(guān)節(jié)間隙變窄，對(duì)位較差(圖1H)。血常規(guī)、生化檢驗(yàn)無(wú)明顯異常。初步診斷：(1)L2椎體Ⅱ°后滑脫；(2)雙側(cè)髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；(3)雙側(cè)股骨頭缺血性壞死；(4)軟骨發(fā)育不全性侏儒癥。結(jié)合患者病史、查體及相關(guān)輔助檢查，診斷明確，患者腰痛癥狀較重，且伴有間歇性跛行，保守治療效果不佳，具備手術(shù)指征，但患者同時(shí)合并雙側(cè)股骨頭缺血性壞死，腰痛癥狀較重，故本次手術(shù)先解決腰椎滑脫，待后期康復(fù)后根據(jù)情況再行髖關(guān)節(jié)手術(shù)。另外，因患者為侏儒癥患者，存在解剖結(jié)構(gòu)變異可能，手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，故術(shù)前需仔細(xì)閱片，了解相應(yīng)臟器位置，術(shù)中仔細(xì)操作，避免損傷周圍組織及血管神經(jīng)。

圖1 術(shù)前影像學(xué)檢查Figure 1 Preoperative imaging examination

患者于2019 年8 月8 日全麻下行“經(jīng)后路椎管探查減壓、L2椎體復(fù)位、L2/3椎間盤切除、椎間植骨融合內(nèi)固定術(shù)”。手術(shù)過(guò)程：全麻生效后，俯臥位經(jīng)L2/3椎棘突為中心作后正中入路，取長(zhǎng)約7 cm 縱行切口，切開(kāi)皮膚、皮下組織及腰背筋膜，緊貼L2/3椎棘突剝離兩側(cè)肌肉軟組織，顯露兩側(cè)椎板、關(guān)節(jié)突及橫突，C 臂機(jī)透視下分別行L2/3椎兩側(cè)椎弓根定位、擴(kuò)孔并植入椎弓根螺釘共4 枚。咬除兩側(cè)椎板，切除黃韌帶，探查見(jiàn)左側(cè)L3神經(jīng)根被增生的黃韌帶卡壓，側(cè)隱窩狹窄，局部水腫變性，與周圍組織黏連嚴(yán)重，予以擴(kuò)大左側(cè)L2/3神經(jīng)根管，咬除局部壓迫的骨組織，摘除L2/3椎間盤，探查雙側(cè)神經(jīng)根無(wú)卡壓。安裝預(yù)彎的鈦棒，撐開(kāi)器撐開(kāi)并固定鈦棒，C 臂透視見(jiàn)L2椎復(fù)位良好，在L2/3椎間隙植入椎間融合器，四周填充自體骨及同種異體骨顆粒，加壓鎖定。打磨右側(cè)L2/3關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)備好植骨床，將混合骨顆粒置入植骨床。予生理鹽水及術(shù)泰舒沖洗術(shù)區(qū)，未見(jiàn)活動(dòng)性出血，明膠海綿填塞，植入負(fù)壓引流管一根，清點(diǎn)敷料、器械無(wú)誤后，逐層關(guān)閉切口，無(wú)菌敷料包扎固定，術(shù)畢。麻醉復(fù)蘇后呼吸有力，痰液不多，查雙下肢感覺(jué)運(yùn)動(dòng)同術(shù)前。安返病房，給予抗感染、止痛、脫水、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。術(shù)后第2 天拔出術(shù)區(qū)引流管，術(shù)后5 d 在腰圍保護(hù)下下床活動(dòng)，兩周后出院，并囑咐患者在出院后佩戴腰圍1 個(gè)月，期間禁止劇烈活動(dòng)和彎腰負(fù)重等。分別于術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月復(fù)診檢查腰部康復(fù)情況。術(shù)后12個(gè)月患者活動(dòng)良好，腰痛癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，腰痛VAS評(píng)分3分，復(fù)查腰椎X線片示腰椎生理曲度存在，L2～3椎體內(nèi)固定器在位，未見(jiàn)斷裂及脫位，后方融合良好(圖2)。針對(duì)雙側(cè)髖關(guān)節(jié)病變，復(fù)查較前無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)與患者溝通后暫不考慮手術(shù)治療。

圖2 術(shù)后12個(gè)月復(fù)查腰椎正側(cè)位X片F(xiàn)igure 2 Anteroposterior and lateral radiographs of lumbar spine reexamined 12 months after operation

2 討論

軟骨發(fā)育不全是人類侏儒癥最常見(jiàn)的形式，也是目前研究最多的侏儒癥類型。這種疾病在幾千年前就已被發(fā)現(xiàn)[3]。Foreman 等[4]通過(guò)對(duì)1950—2019 年間發(fā)表文獻(xiàn)匯總數(shù)據(jù)分析得出全球軟骨發(fā)育不全出生率約為每100 000人中有4.6 人，區(qū)域差異很大。

所有ACH的病例都源自常染色體顯性遺傳突變，外顯率為100%，其中80%～90%的ACH患者因新生突變而導(dǎo)致，其突變與父親年齡較大有關(guān)，而家族遺傳則占10%～20%[1，5]。ACH 的分子基礎(chǔ)在1994 年被闡明，目前所有研究都證實(shí)其主要病因是位于4 號(hào)染色體4p16.3 處的FGFR3的G380R 突變導(dǎo)致受體跨膜結(jié)構(gòu)域中的氨基酸取代。FGFR3 基因中有兩種特異性突變，即1138G＞A(98%)和1138G＞C (1%)，兩種均可導(dǎo)致FGFR3 基因跨膜結(jié)構(gòu)域第380 位氨基酸出現(xiàn)甘氨酸-精氨酸替換，致使FGFR3 及其下游信號(hào)通路激活，干擾軟骨形成、成骨和長(zhǎng)骨伸長(zhǎng)[6]。FGFR3是人類四種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體之一，它們都是影響細(xì)胞增殖的細(xì)胞表面受體，F(xiàn)GFR3由一個(gè)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和三個(gè)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域構(gòu)成[7]，廣泛分布于軟骨細(xì)胞表面，參與并調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖、軟骨基質(zhì)鈣化、血管侵入及成骨形成等多個(gè)長(zhǎng)骨生長(zhǎng)的階段[8]。

目前ACH 的診斷主要通過(guò)臨床特征及其影像學(xué)表現(xiàn)、基因檢測(cè)和產(chǎn)前診斷。其主要特征是生長(zhǎng)板發(fā)育不良，短肢型矮小，巨腦，前額突出，鼻梁較低，三叉手，手指較短，反復(fù)中耳炎，肌張力減退，髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)，軀干基本正常，但經(jīng)常因過(guò)度的腰椎后凸而變形[9-10]，可引起間歇性跛行、二便障礙，甚至截癱，常需手術(shù)治療[11-12]，但研究發(fā)現(xiàn)軟骨發(fā)育不全患者椎板切除術(shù)后后凸畸形的發(fā)生率較高，所以建議考慮將融合與多節(jié)段椎板切除術(shù)結(jié)合起來(lái)[13]。ACH 患者常見(jiàn)并發(fā)癥包括上氣道阻塞性呼吸暫停、枕骨大孔狹窄、非勻稱性身材矮小、超重或肥胖[14]、腦積水[15]、發(fā)育遲緩、反復(fù)耳部感染、弓形腿-膝內(nèi)翻、脊柱后凸和椎管狹窄[16]以及重癥肌無(wú)力[17]等。目前針對(duì)ACH尚無(wú)特效療法，通常需要多學(xué)科專業(yè)人員配合進(jìn)行對(duì)癥治療。

本例患者為軟骨發(fā)育不全性侏儒癥同時(shí)合并腰椎滑脫癥。臨床上ACH患者易合并的脊柱并發(fā)癥常為胸腰段后凸畸形伴腰椎管狹窄，目前國(guó)內(nèi)外已有大量相關(guān)報(bào)道，但ACH 并發(fā)腰椎滑脫的病例卻鮮有研究。脊柱畸形近年來(lái)備受關(guān)注，一般癥狀較輕者首選保守治療，包括應(yīng)用非甾體抗炎藥、物理治療和低強(qiáng)度的功能鍛煉等。若保守治療無(wú)效，癥狀進(jìn)行性加重甚至存在神經(jīng)受壓者才考慮手術(shù)治療，具體手術(shù)方式根據(jù)其病因各有不同。腰椎滑脫癥是中老年常見(jiàn)的腰椎退變性疾病之一，保守治療無(wú)效常采取手術(shù)干預(yù)[18-19]。上述兩者均是骨科常見(jiàn)疾病，且均可表現(xiàn)為腰痛及下肢放射痛等臨床癥狀，手術(shù)目的都是為了盡可能恢復(fù)脊柱的平衡，進(jìn)而達(dá)到減壓神經(jīng)、緩解癥狀的效果。該患者椎管壓迫癥狀重，病程長(zhǎng)，影像學(xué)檢查提示L2椎體后滑脫，既往否認(rèn)長(zhǎng)期重體力勞作史、外傷史及手術(shù)史。因此，筆者首先考慮到的是患者本身特殊的解剖結(jié)構(gòu)，ACH 最大特點(diǎn)就是軟骨發(fā)育不全，同時(shí)還存在肌張力低下、關(guān)節(jié)及韌帶松弛等并發(fā)癥，這些均是造成脊柱失穩(wěn)的重要因素，而脊柱失穩(wěn)恰恰又是造成退變性腰椎滑脫的根本原因，因此筆者初步考慮腰椎滑脫癥也極有可能是ACH 的并發(fā)癥之一，但其準(zhǔn)確性仍需大量研究進(jìn)一步證實(shí)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于軟骨發(fā)育不全的研究熱點(diǎn)主要集中在并發(fā)癥的預(yù)防和管理上。最新研究報(bào)道指出，ACH 的骨科并發(fā)癥中胸腰椎后凸畸形約占50%、輕度的脊柱側(cè)彎約占50%、中重度的脊柱側(cè)彎約占10%[20]，十字韌帶損傷及骨質(zhì)疏松癥也均有報(bào)道，但發(fā)生率較低，暫無(wú)合并腰椎滑脫的相關(guān)報(bào)道。由于本病例腰椎未見(jiàn)明顯畸形，故直接采用常規(guī)手術(shù)治療，術(shù)后及隨訪均取得不錯(cuò)療效。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于軟骨發(fā)育不全型侏儒癥的研究已相當(dāng)深入，關(guān)于ACH并發(fā)腰椎滑脫癥的病例卻較為少見(jiàn)，其病理機(jī)制仍需大量探索，但只要患者腰痛及神經(jīng)壓迫癥狀明顯，仍可以考慮手術(shù)治療，也能取得不錯(cuò)的療效。