徐萍 曹兆流

（南京市棲霞區(qū)醫(yī)院藥劑科 南京 210046）

近年來(lái)，各種免疫抑制或非免疫抑制人群中發(fā)生肺部曲霉病的病例并不少見(jiàn)。侵襲性肺曲霉病是一種較嚴(yán)重的真菌感染性疾病，其診斷和治療都比較困難，且其病死率非常高，可達(dá)到62%～85%[1]。治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutical drug monitoring, TDM）在伏立康唑治療侵襲性肺曲霉病的治療中具有重要的指導(dǎo)意義，研究顯示，在侵襲性真菌感染的治療中，具有減少不良反應(yīng)發(fā)生、提高治療反應(yīng)的作用[2-4]。本文通過(guò)分析1 例老年患者在使用伏立康唑的過(guò)程中血藥濃度變化的可能因素，以期為臨床提供參考。

1 病史摘要

患者，男，87 歲，身高162 cm，體質(zhì)量51 kg，因“反復(fù)咳痰喘30年，再發(fā)加重1 周”入院。患者1 周前受涼后出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咯出大量黃濃痰，自覺(jué)胸悶、氣喘，夜間氣喘加重，為進(jìn)一步治療來(lái)我院就診。既往有2 型糖尿病病史，未規(guī)范治療，血糖控制不祥，此前職業(yè)為礦工。

入院后，門(mén)診給予胸部CT 檢查提示：左肺感染。急診生化檢查結(jié)果提示，血葡萄糖（glucose, GLU）：7.50 mmol/L（↑），Na+：130.00 mmol/L（↓），Cl-：90.00 mmol/L（↓）。急診血常規(guī)檢查提示，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red blood cell count, RBC）：3.34×1012/L（↓），紅細(xì)胞比容（hematocrit, HCT）：35.40（↓），中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（neutrophilic granulocyte percentage, NE%）：79.90%（↑），C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）：25.20 mg/L（↑）。門(mén)診擬“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收治我院呼吸科。

2 治療過(guò)程

患者入院第1 天，初始抗感染治療方案為注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉3 g，ivgtt，bid[湖北威爾曼制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1.5 g（頭孢噻肟1.0 g 和舒巴坦0.5 g）]聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，ivgtt，qd[海南愛(ài)科制藥有限公司，規(guī)格：250 mL（莫西沙星0.4 g 與氯化鈉2.0 g）]，采用鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行化痰處理60 mg，ivgtt，qd（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL ∶15 mg）。

入院第3 天，患者喘息癥狀較明顯，擬全身使用糖皮質(zhì)激素，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，ivgtt，qd（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：40 mg/支）。入院第4天，進(jìn)行支氣管鏡檢查，送外院對(duì)灌洗液進(jìn)行半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（galactomannan antigen test, GM 試驗(yàn)）。入院第5 天，痰培養(yǎng)查到白假絲酵母，增加醫(yī)囑氟康唑氯化鈉注射液0.4 g，ivgtt，qd（Pfizer Manufacturing Belgium NV 生產(chǎn)，規(guī)格：0.1 g ∶50 mL）。GM 試驗(yàn)結(jié)果為4.657，灌洗液培養(yǎng)提示：曲霉菌。臨床藥師建議停氟康唑，替換成注射用伏立康唑4 mg/kg（200 mg/次），ivgtt，bid（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：0.1 g/支），未設(shè)負(fù)荷劑量。

入院第12 天，患者主訴下肢水腫，復(fù)查血生化，提示白蛋白（albumin, ALB）水平33.6 g/L，臨床藥師建議檢查伏立康唑血藥濃度，次日清晨抽血外送檢測(cè)伏立康唑谷濃度，同時(shí)增加呋塞米注射液20 mg，iv，qd（杭州民生藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL ∶20 mg）。入院第13 天，伏立康唑谷濃度為9.2 μg/mL（正常范圍：1.0 ～5.0 μg/mL），當(dāng)日調(diào)整伏立康唑劑量為100 mg/次，ivgtt，bid。

入院第15 天，復(fù)查伏立康唑谷濃度為8.5 μg/mL，停用伏立康唑，并于入院第17 日恢復(fù)使用，調(diào)整劑量為50 mg/次，ivgtt，bid。入院第19 天，患者自覺(jué)恢復(fù)較好，并能下地行走，家屬要求出院，并拒絕復(fù)查血藥濃度，遂于當(dāng)日出院。出院帶藥：伏立康唑片50 mg，po，bid（Pfizer Italia S.r.l.生產(chǎn)，規(guī)格：50 mg×10 片），并叮囑患者至正規(guī)三甲醫(yī)院復(fù)查血藥濃度。

3 伏立康唑血藥濃度變化的分析

3.1 CRP 變化對(duì)血藥濃度的影響

感染相關(guān)性生物標(biāo)志物有多種，CRP 是臨床中常用的感染和炎癥指標(biāo)，常作為炎癥急性期的非特異性指標(biāo)，在疾病初發(fā)的6 ～8 h 開(kāi)始升高，24 ～48 h 達(dá)到高峰，其升高的幅度與感染或炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。

該老年患者在入院時(shí)，CRP 為25.20 mg/L，在入院后的第4 和第10 天分別降為5.8 mg/L 和5.0 mg/L（正常范圍：0 ～5.0 mg/L），在伏立康唑抗真菌治療后的第7 天，復(fù)查CRP 為34.4 mg/L。而炎癥指標(biāo)CRP 與伏立康唑血藥濃度之間存在著一定的關(guān)聯(lián)性，有研究顯示，重度炎癥抑制伏立康唑的代謝，從而升高其谷濃度，因此會(huì)進(jìn)一步增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且其炎癥的嚴(yán)重程度與伏立康唑的血藥濃度呈正相關(guān)[6]。因此，該患者血藥濃度的升高，可能與患者CRP 升高有一定的關(guān)聯(lián)性。

3.2 利尿劑呋塞米對(duì)血藥濃度影響的分析

在重癥患者治療的過(guò)程中，并不能完全避免使用利尿劑，如患者液體入量較大或肝腎功能有損傷，便須使用利尿劑進(jìn)行脫水以維持正常的生理機(jī)能。理論上，利尿劑起到脫水的作用，使血液濃縮，從而導(dǎo)致血藥濃度升高。然而有一項(xiàng)研究與理論分析的結(jié)果并不一致，其研究結(jié)果認(rèn)為使用利尿劑呋塞米與伏立康唑的血藥濃度的變化無(wú)相關(guān)性[7]。但該研究的病例較少，使用呋塞米的劑量和療程也未做詳細(xì)介紹，仍有必要進(jìn)一步研究?jī)烧咧g的具體關(guān)聯(lián)性。

3.3年齡及日劑量對(duì)血藥濃度的影響

伏立康唑說(shuō)明書(shū)中對(duì)老年患者使用該藥未作出須調(diào)整的說(shuō)明，因此可根據(jù)常規(guī)的劑量給予患者使用。然而，伏立康唑?yàn)楦闻K代謝的藥物，而老年人的各項(xiàng)生理機(jī)能往往較成年人是下降的，代謝也是減慢的，理論上應(yīng)當(dāng)適當(dāng)下調(diào)單次劑量。由此，給予該患者的初始劑量為4 mg/kg，bid，即未給予負(fù)荷劑量，直接采用維持劑量，按體質(zhì)量配比200 mg/次，bid。

一項(xiàng)研究表明，日劑量相同的情況下，不同年齡層次的伏立康唑血藥濃度之間存在顯著差異：日劑量400mg、年齡≥70 歲的患者，平均谷濃度明顯高于日劑量400 mg、年齡＜70 歲的患者。同時(shí)，降低日劑量（300 mg/d），2 個(gè)年齡層次患者的血藥濃度都相應(yīng)降低，且兩者相比血藥濃度仍有顯著差異[8]。

因此，從該研究結(jié)論來(lái)看，不同年齡層次的患者使用伏立康唑的血藥濃度確實(shí)可能存在差異；此外，在選擇藥物劑量時(shí)仍應(yīng)考慮結(jié)合年齡進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本研究中患者為老年人其常規(guī)劑量下導(dǎo)致血藥濃度超出治療范圍，與其年齡可能有直接關(guān)系，同時(shí)日劑量也是一個(gè)重要的影響因素。

3.4 ALB 指標(biāo)變化對(duì)血藥濃度的影響

本研究患者入院時(shí)，其ALB 在正常范圍，在抗感染的過(guò)程中，復(fù)查其生化指標(biāo)提示ALB 降低，其值為33.6 g/L，總蛋白（total protein, TP）為56.4 g/L，其余指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。

伏立康唑經(jīng)肝臟代謝，該患者劑量為常規(guī)劑量未作下調(diào)，結(jié)合其年齡較大的背景，分析其ALB 下降可能與年齡及用藥有關(guān)。而ALB 降低與伏立康唑血藥濃度之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，研究顯示，ALB 是影響伏立康唑谷濃度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ALB ＜35 g/L 的患者有效率明顯低于ALB ≥35 g/L 的患者，且不良反應(yīng)發(fā)生率高于ALB ≥35 g/L 的患者，提示ALB、TP 與伏立康唑血藥濃度均呈負(fù)相關(guān)[9-11]。

4 總結(jié)

侵襲性肺曲霉病在臨床中并不少見(jiàn)，對(duì)于存在免疫缺陷的患者更容易罹患該種疾病，老年患者在治療的過(guò)程中需要考慮的因素更多，如年齡因素、肝腎功能、基礎(chǔ)疾病等。伏立康唑作為侵襲性肺曲霉菌感染的首選，在臨床中應(yīng)用比較普遍，但在治療的過(guò)程中仍有值得注意的地方，如因其經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450 酶代謝，其代謝酶CYP2C19 具有基因多態(tài)性[12]，中國(guó)人群CYP2C19 慢代謝型占15%左右[13]。對(duì)于基因型未知的患者存在血藥濃度不可預(yù)測(cè)的情況，而影響治療效果或增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能。

筆者通過(guò)梳理治療的各個(gè)細(xì)節(jié)分析后認(rèn)為，本研究中患者血藥濃度較高的原因可能與其較高的CRP 水平、較低的ALB 水平、年齡較大等方面有直接關(guān)聯(lián)，患者因未檢測(cè)其基因型，故無(wú)法確定其是否因慢代謝而影響其血藥濃度。綜上，臨床在收治該類(lèi)疾病的老年患者時(shí)，應(yīng)當(dāng)綜合考慮這些方面的危險(xiǎn)因素，以期得到更好的治療效果并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。