馬詩瑜 鄭嵐 陳敬賢 徐佳悅 卞曉嵐

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 1. 藥劑科；2. 中醫(yī)科 上海 200023）

隨著我國新型冠狀病毒感染（COVID-19）已進(jìn)入實(shí)施“乙類乙管”政策新階段，我們主要堅(jiān)持強(qiáng)化重點(diǎn)人群保護(hù)，努力實(shí)現(xiàn)“保健康、防重癥”的工作目標(biāo)[1]。根據(jù)《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，小分子抗病毒藥物的盡早使用，可以使有重癥風(fēng)險(xiǎn)因素的輕型或中型新冠感染患者避免進(jìn)展為重癥或危重癥。目前，用于新冠病毒感染治療的口服小分子抗病毒藥物主要有3 種，即奈瑪特韋/利托那韋組合包裝、阿茲夫定和莫諾拉韋，其主要作用機(jī)制為抑制多聚蛋白水解和病毒復(fù)制RNA 聚合酶[1-2]。然而小分子抗病毒的藥物使用過程中，可能出現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)[2]。臨床藥師的參與，對新型小分子抗病毒藥物的使用起到合理用藥監(jiān)護(hù)作用。

1 病史摘要和治療經(jīng)過

1.1 阿茲夫定可能引起的轉(zhuǎn)氨酶水平升高、血小板計(jì)數(shù)升高

患者男，64 歲，高血壓10 余年，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）30.33 kg/m2，口服纈沙坦膠囊、苯磺酸氨氯地平控制血壓；高脂血癥30 余年；否認(rèn)其他慢性疾病史。于2022年11月22 日無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶氣喘，伴發(fā)熱、咽痛、心悸，Tmax39.8 ℃，偶有咳嗽（痰少色白），血壓異常升高，BPmax170/110 mmHg，期間患者自測新冠抗原（+），自行對癥予布洛芬、氨酚偽麻美芬片（日片）+氨麻美敏片Ⅱ（夜片）退熱。后患者持續(xù)有胸悶，于12 月28 日至我院急診就診，胸部CT 示兩肺炎性改變（散在模糊滲出灶主要位于右肺上/中/下葉和左肺上/下葉，全肺感染比例小于30%），血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.8×109/L，中性粒細(xì)胞% 73.1%↑，血小板計(jì)數(shù)218×109/L，淋巴細(xì)胞% 18.8%↓，C 反應(yīng)蛋白（CRP）81 mg/L↑；肝腎功能指標(biāo)均正常。予以阿奇霉素0.5 g ivgtt qd 抗感染治療（3 d），復(fù)方甲氧那明膠囊（鹽酸甲氧那明12.5 mg+那可丁7 mg+氨茶堿25 mg+馬來酸氯苯那敏2 mg）2 粒bid po鎮(zhèn)咳（3 d），氨溴索30 mg iv qd 化痰治療（3 d）。12 月31 日患者仍覺胸悶心悸、乏力，活動后明顯加重，至急診就醫(yī)，對癥予以阿茲夫定5 mg qd po 行抗病毒治療。2023年1 月3 日患者胸悶心慌較前加重，肝功能檢測示肝酶水平升高[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）151 IU/L↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）99 IU/L↑，堿性磷酸酶（ALP）190 IU/L↑]，遂停用阿茲夫定。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.07×109/L，中性粒細(xì)胞% 72.7%↑，淋巴細(xì)胞% 17.5%↓，血小板計(jì)數(shù)504×109/L↑，CRP 66 mg/L↑。遂予地塞米松5 mg ivgtt qd 對癥治療，異甘草酸鎂注射液100 ml ivgtt qd 保肝。于1 月5 日收治入院，入院西醫(yī)診斷：①肺部感染；②肝功能不全；③高血壓3 級；④高脂血癥。中醫(yī)診斷：①痰濕蘊(yùn)肺證；②咳嗽病。

患者1 月6 日晨靜息狀態(tài)下手指脈氧99%，血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.81×109/L，中性粒細(xì)胞% 75.1%↑，淋巴細(xì)胞% 16.0%↓，血小板計(jì)數(shù)506×109/L↑，CRP 14 mg/L↑；肝功能提示：ALP 124 IU/L 已恢復(fù)到正常值范圍（38～126 IU/L），ALT 102 IU/L↑，AST 48 IU/L↑。繼續(xù)化痰、保肝、抗炎治療，指導(dǎo)患者進(jìn)行俯臥位通氣。1月7 日胸部CT 提示雙肺炎性病變較1 月3 日稍吸收（全肺感染比例減少至2.6%），患者四診合參中醫(yī)證屬咳嗽病，使用中藥飲片7 帖。患者于1 月9 日胸悶心悸較前緩解，乏力、自汗盜汗好轉(zhuǎn)，總體病情較前明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)上級醫(yī)師同意，準(zhǔn)予出院?；颊吆罄m(xù)于1 月14 日隨訪，肝功能已恢復(fù)正常（ALT 10～64 IU/L, AST 8～40 IU/L），血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降。

1.2 Paxlovid 可能引起的肝功能不全

患者女，90 歲，BMI 23.44 kg/m2，有帕金森病史多年，平素口服多巴絲肼片、鹽酸普拉克索緩釋片；既往有腔梗病史，服用阿司匹林。患者2022年12 月25 日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，Tmax38.6 ℃，伴有咳嗽咳痰，痰少難咳，胸悶氣喘，期間患者曾自行服用Paxlovid 進(jìn)行對癥治療，未發(fā)現(xiàn)有任何不適。患者2023年1 月1 日在家突發(fā)口吐白沫，伴有胸悶氣喘，納寐差，二便失禁，手指脈氧降至60%左右，遂由救護(hù)車送至我院急診，查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.76×109/L，中性粒細(xì)胞% 84.8%↑，淋巴細(xì)胞% 7.4%↓，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.50×109/L↓，CRP 173 mg/L↑。肝腎功能示：ALT 371 IU/L↑，ALP 213 IU/L↑，AST 129 IU/L↑，總膽紅素10.5 μmol/L↑，膽汁酸11.6 μmol/L↑，肌酐101 μmol/L↑。心功能示：肌酸激酶5 753 IU/L↑，肌酸激酶同功酶（CK MB） 84.2 ng/mL↑，肌紅蛋白6 499.8 ng/mL↑，高敏肌鈣蛋白I 52.1 pg/mL↑。胸部CT 示：兩肺散在炎癥，右肺為著，右肺上葉局部小支氣管輕度擴(kuò)張，兩肺感染比例小于20%，兩側(cè)下葉胸膜增厚黏連。新冠病毒核酸檢測陽性，新冠病毒ORF1ab 基因陽性，新冠病毒N 基因陽性。予頭孢曲松2 g qd ivgtt抗感染、氨溴索30 mg iv qd 化痰對癥處理?；颊呤杖氩》恐委?，入院西醫(yī)診斷：①肺部感染；②心功能不全；③肝功能不全；④腎功能不全；⑤帕金森病。中醫(yī)診斷：①氣營兩燔證；②咳嗽病。予以異甘草酸鎂注射液20 mL ivgtt qd、阿拓莫蘭 1 800 ng ivgtt qd 保肝治療，維生素C 2 g ivgtt qd、維生素B60.2 g ivgtt qd 營養(yǎng)支持，吸氧治療，同時(shí)予以甲潑尼龍40 mg qd 沖擊治療，囑患者盡量側(cè)臥位。1 月3 日發(fā)現(xiàn)患者煩躁不安，大便難排，夜寐尚安，咳嗽咳痰，胸悶，舌淡，苔白，脈細(xì)，按照中醫(yī)溫病理論屬溫病后期——?dú)鉅I兩燔證夾雜痰濕蘊(yùn)肺證，使用中藥飲片7 帖?；颊?月5日血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.03×109/L，中性粒細(xì)胞% 91.0%↑，淋巴細(xì)胞% 4.5%↓，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.32×109/L↓，CRP 99 mg/L↑。肝腎功能示：ALT 和ALP 已恢復(fù)至正常值范圍（ALT 10 ～64 IU/L；ALP 38～126 IU/L），肌酐97 μmol/L（正常范圍53 ～97 μmol/L），AST 118 IU/L↑。心功能示：肌酸激酶737 IU/L↑，CK MB 水平7.7 ng/mL↑，肌紅蛋白定量220.3 ng/mL↑?；颊?月7 日新型冠狀病毒核酸檢測陰性，新冠病毒ORF1ab 基因陰性，新冠病毒N 基因陰性。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.96×109/L，中性粒細(xì)胞% 81.2%↑，淋巴細(xì)胞% 9.7%↓，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.58×109/L↓，CRP 20 mg/L↑。肝腎功能示：AST 83 IU/L↑。心功能示：肌酸激酶369 IU/L↑，CK MB 水平5.9 ng/mL↑，肌紅蛋白定量154.9 ng/mL↑。1月9 日患者胸部CT 示炎癥明顯好轉(zhuǎn)（兩肺散在炎癥，兩肺感染比例小于10%，較前片吸收，右肺上葉局部小支氣管輕度擴(kuò)張，兩側(cè)下葉胸膜增厚黏連），經(jīng)上級醫(yī)師同意，予出院。

2 討論與結(jié)論

第1 例患者于急診28 日就診時(shí)肝腎功能及血小板計(jì)數(shù)均正常，使用了阿奇霉素、復(fù)方甲氧那明膠囊、氨溴索對癥治療3 d 后效果不佳，病情加重后又至急診使用阿茲夫定進(jìn)行抗病毒治療，依然效果不佳，于我院第3 次就診時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常和血小板計(jì)數(shù)升高，考慮可能是藥物引起。第2 例患者于家中自行使用Paxlovid 后，出現(xiàn)肝功能異常。同時(shí)該患者腎功能、肌酐指標(biāo)曾出現(xiàn)輕微偏高，但考慮患者病毒性心肌炎，也會影響肌酐指標(biāo)，因此認(rèn)為藥物引起急性腎功能損害的依據(jù)不足。

對于藥物使用與不良反應(yīng)的因果關(guān)系評估，主要使用準(zhǔn)確性高、使用廣泛的諾氏（Naranjo）評估量表[3]。根據(jù)該量表，阿茲夫定引起血小板計(jì)數(shù)升高的量表評分為7 分，阿茲夫定引起肝功能異常的量表評分為5 分，Paxlovid 引起肝功能異常的量表評分為5 分，均屬于“很可能”。新冠病毒感染對于呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)有廣為人知的危害作用，COVID-19 患者通常有輕度血小板減少癥，平均血小板體積（MPV）增加和血小板過度活躍[4]，但病毒感染并不會引起血小板計(jì)數(shù)升高[4-5]。SARSCoV-2[6-7]引起肝損傷主要包括直接肝毒性或間接肝損傷[8]。COVID-19 患者肝酶異常的模式以AST 水平高于ALT 水平而著稱，且主要出現(xiàn)在ICU 中。本研究中報(bào)道的兩例患者中均未出現(xiàn)嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），也并非是ICU 中的病例，同時(shí)患者的AST 指標(biāo)也并沒有高于ALT，認(rèn)為兩者的肝功能異常可能是病毒本身引起的結(jié)論證據(jù)不足[8]。結(jié)合阿茲夫定說明書[9]（常見轉(zhuǎn)氨酶水平升高和血小板計(jì)數(shù)升高的不良反應(yīng)）和Paxlovid 薈萃分析[10]（偶見肝功能異常的不良反應(yīng)）的提示，兩例病例很可能屬于小分子抗病毒藥物引起的藥物不良反應(yīng)。

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會（CIOMS）的藥物性肝損傷（DILI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定[3]，第1 例患者屬于膽汁淤積型—肝臟生化學(xué)檢查異常[R＜2，ALT 和ALP 未達(dá)到正常值上限（ULN）的5 倍和2 倍]，第2 例患者屬于混合型—肝臟生化學(xué)檢查異常（3＜R＜5，ALP 未達(dá)到ULN的2 倍）。根據(jù)國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會（iSAEC）的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，第2 例患者已符合DILI 的不良反應(yīng)情況（ALT ≥5×ULN）[3]。對DILI 的因果關(guān)系評估中，主要使用RUCAM 評分法[3]，兩例患者均大于8 分，有非?？赡艿南嚓P(guān)性。由于治療新冠病毒性感染的小分子抗病毒藥物，之前均有用于艾滋病治療的臨床經(jīng)驗(yàn)，參照《艾滋病藥物性肝損傷中西醫(yī)協(xié)同治療專家共識》[11]，兩例均屬于艾滋病藥物引起的肝毒性（輕度1～2 級），第1 例患者考慮到已有血小板計(jì)數(shù)升高的不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生和藥師考慮新冠病毒感染進(jìn)程中本身對凝血功能造成的不良影響，因此予以停藥保肝處理。第2 例患者中，考慮到患者的ALT＞5×ULN，AST＞3×ULN，參考FDA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生和藥師予以停藥保肝處理。

對于肝功能異常的治療[3]，指南中推薦使用甘草酸制劑聯(lián)合還原型谷胱甘肽，異甘草酸鎂制劑不良反正主要有可能出現(xiàn)低鉀血癥、水鈉潴留、浮腫等假性醛固酮癥的危險(xiǎn)，藥師應(yīng)及時(shí)關(guān)注患者的血壓和電解質(zhì)情況。阿拓莫蘭長期大劑量使用時(shí)主要報(bào)道有藥疹發(fā)生的可能性，藥師應(yīng)密切關(guān)注患者的皮膚是否有藥疹的出現(xiàn)。

針對兩位患者的新冠病毒感染，中藥處方參照第十版診療方案開具[2]。第1 位患者以清肺排毒湯加減二陳湯進(jìn)行治療；第2 位患者以針對氣營兩燔證的犀角地黃湯進(jìn)行治療。除此之外，針對患者前期使用類似艾滋病藥物可能造成的不良反應(yīng)，使用具有保肝作用的赤芍、牡丹皮、黃芩、板藍(lán)根、蕓香科類中藥進(jìn)一步改善患者癥狀。針對患者大便不通的癥狀，采用通腑瀉濁、涼血解毒的思路進(jìn)行治療。在此用藥過程中，藥師和醫(yī)生應(yīng)關(guān)注患者是否有繼發(fā)不良反應(yīng)以及胃腸道不適等癥狀，并密切監(jiān)測患者生化指標(biāo)。

本研究報(bào)道和分析肺部感染患者使用新型小分子抗病毒藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)以及診治過程，并通過醫(yī)生和臨床藥師共同指導(dǎo)和干預(yù)改善患者的不良反應(yīng)癥狀，探索建立中西藥聯(lián)合治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，為臨床安全用藥提供保障。

致謝：感謝中醫(yī)科醫(yī)生阮銘、朱文華、胡超，規(guī)培住院醫(yī)師傅書山、周德君、陳明，以及護(hù)理部團(tuán)隊(duì)對上述病例用藥監(jiān)護(hù)過程中提供的指導(dǎo)和幫助。