衛(wèi)莎 林文濤 趙婷婷 牛艷妮 張妮娜

1晉城市人民醫(yī)院風濕科，晉城 048000；2晉城市人民醫(yī)院檢驗科，晉城 048000；3晉城市人民醫(yī)院消化科，晉城 048000

類風濕關節(jié)炎是自身免疫紊亂導致的關節(jié)炎，是全身性疾病，屬于風濕免疫科的一類常見疾病，多發(fā)于中青年女性，與環(huán)境因素、遺傳易感性以及免疫功能紊亂有關，給患者的日常工作帶來巨大影響［1］。目前，臨床上多采用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤控制類風濕關節(jié)炎疾病活動，同時可有效控制類風濕關節(jié)炎的發(fā)生，故尋找一種安全可靠的方法治療類風濕關節(jié)炎具有重要臨床意義。艾拉莫德可緩解類風濕關節(jié)炎患者病情，但容易出現(xiàn)不良反應，效果不佳［2-5］。有研究指出，細胞免疫功能與類風濕關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展密切相關［6-8］。托法替布是一種新型小分子抑制劑，2017年在中國上市，是治療類風濕關節(jié)炎的一種新型藥物。Janus 激酶（JAK）信號通路與類風濕關節(jié)炎發(fā)病過程中的炎性反應有關，托法替布是JAK 抑制劑，通過抑制炎性反應達到治療類風濕關節(jié)炎的目的［9］。本研究選取類風濕關節(jié)炎患者，采用艾拉莫德、托法替布聯(lián)合艾拉莫德治療，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2020 年1 月至2022 年12 月晉城市人民醫(yī)院收治的102 例類風濕關節(jié)炎患者，以隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組（51 例）與常規(guī)組（51 例）。兩組一般資料見表1，有可比性。（1）納入標準：①符合類風濕關節(jié)炎的診斷標準［10］；②意識清醒；③資料齊全。（2）排除標準：①合并惡性腫瘤；②精神疾??；③肝腎等臟器功能不全；④伴有相關傳染性疾??；⑤存在認知功能障礙；⑥有生育要求婦女。

表1 兩組類風濕關節(jié)炎患者的一般資料比較

研究對象或其家屬知情同意并簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，批準文號：2020-003-01。

2.研究方法

常規(guī)組采用艾拉莫德治療?？诜拢ㄏ嚷曀帢I(yè)有限公司，國藥準字H20110084）25 mg，25 mg/1 次，2 次/d。聯(lián)合組在常規(guī)組的基礎上采用托法替布（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20193281）治療，每次5 mg，2次/d。兩組均治療3個月。

3.觀察指標

根據(jù)臨床表現(xiàn)及生化指標分為顯效、有效及無效。顯效：關節(jié)痛等臨床表現(xiàn)消失或明顯改善，生化指標接近正常；有效：部分臨床表現(xiàn)得以改善，生化指標有所改善；無效：治療后臨床表現(xiàn)及生化指標無明顯改善，甚至部分有加重跡象。治療前后分別采集患者4～5 ml靜脈血，離心分離血清（時間：15 min，半徑：7 cm，轉(zhuǎn)速：3 000 r/min），通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細胞介素（IL）-10、IL-12水平，試劑盒購自上海瑞番生物科技有限公司。治療前后分別采集患者3～4 ml 靜脈血，通過CytoFLEX S 型流式細胞儀（美國貝克曼）測定CD3+、CD19+細胞水平，采用AU5800 型全自動生化分析儀測定血清免疫球蛋白G（IgG）。記錄兩組惡心嘔吐、腹瀉等不良反應發(fā)生情況。

4.統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件，以例（%）表示計數(shù)資料，采用χ2檢驗；以（）表示符合正態(tài)分布的計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1.臨床療效

治療后，聯(lián)合組總有效率高于常規(guī)組（χ2=5.299，P=0.021），見表2。

表2 兩組類風濕關節(jié)炎患者的臨床療效比較[例（%）]

2.炎性反應

治療前，兩組血清IL-12、IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組血清IL-12、IL-10 水平均降低（均P＜0.05），且聯(lián)合組更低（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組類風濕關節(jié)炎患者治療前后的炎性反應指標水平比較（ng/L，）

注：常規(guī)組采用艾拉莫德治療，聯(lián)合組采用托法替布聯(lián)合艾拉莫德治療。與治療前比較，aP＜0.05。IL為白細胞介素

?

3.細胞免疫功能

治療后，兩組CD3+、CD19+細胞水平均升高（均P＜0.05），且聯(lián)合組更高（均P＜0.05）；治療后，兩組血清IgG 水平均降低（均P＜0.05），且聯(lián)合組更低（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組類風濕關節(jié)炎患者治療前后的細胞免疫功能因子比較（）

表4 兩組類風濕關節(jié)炎患者治療前后的細胞免疫功能因子比較（）

注：常規(guī)組采用艾拉莫德治療，聯(lián)合組采用托法替布聯(lián)合艾拉莫德治療。與治療前比較，aP＜0.05。IgG為免疫球蛋白G

?

4.不良反應

兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.122，P=0.727），見表5。

表5 兩組類風濕關節(jié)炎患者的不良反應比較[例（%）]

討論

類風濕關節(jié)炎是一種以對稱性小關節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)主要是滑膜炎，部分患者可以有血管炎的表現(xiàn)?；颊叱霈F(xiàn)關節(jié)骨質(zhì)的破壞、關節(jié)變形，甚至可以出現(xiàn)身體的殘疾，對患者的日常生活產(chǎn)生了深遠影響［11-12］。目前，臨床上多采用生物抑制劑、艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎，雖可改善患者病情，但存在個別藥物不良反應多、價格昂貴等問題，臨床應用受限［13］。因此，尋找一種有效、安全、經(jīng)濟的治療方案用于治療類風濕關節(jié)炎具有重要的臨床意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組總有效率高于常規(guī)組，兩組血清IL-12、IL-10 水平均降低，且聯(lián)合組更低，提示托法替布聯(lián)合艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎效果顯著，有利于降低患者的炎性反應。有研究指出，艾拉莫德可以抑制炎性細胞因子（如IL-1、IL-6 等）、免疫球蛋白的生成，還可以抑制純化的環(huán)氧酶-2活性，從而緩解關節(jié)炎的腫脹、骨和軟骨組織的破壞［15］。因此，艾拉莫德可以緩解類風濕關節(jié)炎腫脹，具有消炎作用，且能進一步改善患者的細胞免疫功能。托法替布為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療對甲氨蝶呤應答不充分或無法耐受的中到重度的活動性類風濕關節(jié)炎［16］。有研究表明，托法替布可減輕大鼠腦組織炎性細胞浸潤［17］。在類風濕關節(jié)炎中，細胞因子通過不同的細胞內(nèi)激酶途徑發(fā)出信號，調(diào)節(jié)免疫細胞和其他白細胞的募集、激活和功能。因此，本研究表明了托法替布與艾拉莫德聯(lián)合應用于類風濕關節(jié)炎患者效果顯著，有利于降低患者的炎性反應。

本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后兩組CD3+、CD19+細胞水平均升高，且聯(lián)合組更高，治療后兩組血清IgG水平均降低，且聯(lián)合組更低，提示托法替布與艾拉莫德聯(lián)合應用于類風濕關節(jié)炎患者中，有利于改善患者細胞免疫功能。艾拉莫德能夠有效改善急性和慢性炎癥，有鎮(zhèn)痛作用，可以抑制免疫球蛋白的生成，還能夠抑制細胞因子，降低肝臟中的轉(zhuǎn)氨酶水平［18］。除此之外，艾拉莫德能夠作用于免疫球蛋白，具有很好的抗骨吸收作用，能夠有效改善骨髓水腫的癥狀，避免關節(jié)破壞，促進患者康復。研究顯示，在風濕性關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎患者中使用艾拉莫德，有利于減輕患者的痛苦，改善病情，能更好地提升臨床療效，改善細胞免疫功能［19］。托法替布是口服的小分子靶向藥物，治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)的抗風濕藥物，能夠更快地緩解癥狀，和生物制劑相比，其能促進患者免疫球蛋白的恢復。托法替布聯(lián)合艾拉莫德可減輕類風濕性關節(jié)患者炎性反應，可能原因為托法替布可選擇抑制細胞內(nèi)Janus 激酶3 信號通路，對T 細胞增殖產(chǎn)生一定的抑制作用，阻斷IL-10、IL-12 等細胞因子的分泌與合成，從而減輕患者的炎性反應［20］。本研究中，兩組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示托法替布與艾拉莫德聯(lián)合應用于類風濕關節(jié)炎患者中，可且安全。

綜上所述，托法替布與艾拉莫德聯(lián)合應用于類風濕關節(jié)炎患者中，效果顯著，能降低患者的炎性反應，有利于改善細胞免疫功能，且安全，值得在臨床中推廣與應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明衛(wèi)莎：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析，獲取研究經(jīng)費；林文濤：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)；趙婷婷：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，統(tǒng)計分析；牛艷妮：醞釀和設計試驗，實施研究，統(tǒng)計分析；張妮娜：醞釀和設計試驗，采集數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱