劉曦，龔黎燕

基于急慢性疼痛的動(dòng)物模型研究進(jìn)展

劉曦，龔黎燕

浙江省腫瘤醫(yī)院疼痛康復(fù)科，浙江杭州 310022

疼痛管理是臨床醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)研究內(nèi)容之一。目前，急慢性疼痛的機(jī)制尚未完全明確。為更深入地開展基礎(chǔ)研究，需建立更多且更有針對(duì)性的動(dòng)物模型以模擬各類型疼痛。本文就近年來在疼痛基礎(chǔ)研究中常用的部分急慢性疼痛模型研究進(jìn)展作一綜述，為進(jìn)一步研究疼痛機(jī)制及篩選相關(guān)治療藥物提供理論參考。

動(dòng)物模型；嗎啡耐受；急性疼痛；慢性疼痛；癌性疼痛

疼痛被列為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)第五大生命體征，疼痛管理是臨床關(guān)注的重點(diǎn)之一。按損傷持續(xù)的時(shí)間，疼痛可分為急性疼痛和慢性疼痛?！栋┌Y疼痛診療規(guī)范（2018版）》[1]對(duì)疼痛的定義：持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月的疼痛為慢性疼痛，新近產(chǎn)生、持續(xù)時(shí)間較短的疼痛為急性疼痛。動(dòng)物模型廣泛應(yīng)用于疼痛的相關(guān)研究中，主要應(yīng)用于疼痛機(jī)制的研究及鎮(zhèn)痛藥物效能的評(píng)估中。本文就近年來在疼痛基礎(chǔ)研究中常用的部分急慢性疼痛模型研究進(jìn)展作一綜述，為進(jìn)一步研究疼痛機(jī)制及篩選相關(guān)治療藥物提供理論參考。

1 急性疼痛模型

根據(jù)疼痛的發(fā)生原理，急性疼痛可分為生理性和病理性。生理性疼痛是指增加的局部刺激使機(jī)體產(chǎn)生的反應(yīng)性疼痛；病理性疼痛是由創(chuàng)傷或疾病狀態(tài)帶來的炎癥反應(yīng)或神經(jīng)損傷引起的，若遷延不愈可發(fā)展為慢性疼痛。目前更常見的分類方法是根據(jù)所模擬疾病的病理生理特點(diǎn)，將急性疼痛模型分為軀體痛模型和內(nèi)臟痛模型兩類。

研究認(rèn)為，軀體痛可通過福爾馬林模型進(jìn)行模擬[2]。將1%的福爾馬林液注射至實(shí)驗(yàn)鼠右后爪背側(cè)，其可出現(xiàn)兩個(gè)不同時(shí)相的疼痛反應(yīng)。第一時(shí)相為注射后立刻出現(xiàn)的疼痛，持續(xù)時(shí)間約為10min；第二時(shí)相則從注射15～20min后開始，持續(xù)時(shí)間約為1h。在實(shí)驗(yàn)研究中，常使用第二時(shí)相。兩時(shí)相疼痛的發(fā)生機(jī)制不同，如非甾體類鎮(zhèn)痛藥可減輕第二時(shí)相疼痛，但無法控制第一時(shí)相疼痛。大鼠和小鼠對(duì)福爾馬林注射的反應(yīng)也有所不同：大鼠表現(xiàn)為爪趾抽縮，小鼠表現(xiàn)為舔舐。目前認(rèn)為第二時(shí)相疼痛是周圍炎癥性疼痛，與中樞敏化作用相關(guān)，該模型可用于因組織損傷造成的痛覺過敏機(jī)制的探索。

內(nèi)臟痛動(dòng)物模型主要通過炎性刺激觸發(fā)并建立。例如，扭體試驗(yàn)是將刺激性化學(xué)物質(zhì)注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體腔內(nèi)，從而引發(fā)炎性疼痛[3]。將乙酸、緩激肽等試劑注入動(dòng)物腹腔，觀察動(dòng)物隨之表現(xiàn)出的臀部位置不正、腹部收縮等扭體反應(yīng)，動(dòng)物體位的改變幅度或收縮動(dòng)作頻率數(shù)據(jù)可用于量化評(píng)估。該方法可制備相應(yīng)急性膀胱炎模型、潰瘍性結(jié)腸炎模型等。福爾馬林也可用于經(jīng)典急性內(nèi)臟痛模型的構(gòu)建，向大鼠結(jié)腸壁注射1.5%的福爾馬林，15min后大鼠會(huì)出現(xiàn)舔舐、身體收縮、扭頭等動(dòng)作，從而證實(shí)建模成功。

2 疼痛行為學(xué)檢測

疼痛行為學(xué)檢測是對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物施加急性、傷害性刺激，通過動(dòng)物縮足或甩尾潛伏期、機(jī)械性刺激或溫度刺激閾值等反射行為學(xué)變化，評(píng)估動(dòng)物是否出現(xiàn)觸誘發(fā)痛、機(jī)械性痛敏及冷熱刺激反應(yīng)。該類操作模擬生理性急性疼痛，無法使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生病理改變，因此不能單獨(dú)用于模型制作，但常被用于各類疼痛動(dòng)物模型中痛閾變化的驗(yàn)證。

機(jī)械性痛覺反應(yīng)檢測通常采用Von Frey試驗(yàn)[4]。該試驗(yàn)方法最早于19世紀(jì)由Maximilian Von Frey提出。利用Von Frey纖維絲彎曲產(chǎn)生既定壓力，按壓力的小大順序刺激實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腳底并記錄其機(jī)械縮足閾值；或以恒定壓力的Von Frey纖維絲以恒定的頻率反復(fù)刺激，測試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物后腿收縮頻率，即機(jī)械縮足持續(xù)時(shí)間。其中，機(jī)械縮足閾值的測定標(biāo)準(zhǔn)后由Dixon和Chaplan等進(jìn)一步優(yōu)化[5-6]。目前，該方法已逐漸被更加便捷、精準(zhǔn)的Von Frey電子儀所取代，以保證纖維絲連續(xù)、均勻施力。

經(jīng)大鼠肛門插入可擴(kuò)張的氣囊，通過注氣擴(kuò)張結(jié)直腸可模擬內(nèi)臟痛，評(píng)估動(dòng)物的誘發(fā)痛行為。痛閾可通過腹壁撤回反射評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。該實(shí)驗(yàn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為大鼠的行為模式改變程度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果主觀性較強(qiáng)。

冷熱刺激反應(yīng)是嚙齒類動(dòng)物疼痛評(píng)估的常用方法。甩尾實(shí)驗(yàn)是基于實(shí)驗(yàn)鼠對(duì)熱刺激回避反應(yīng)的潛伏期進(jìn)行測量的實(shí)驗(yàn)[7]。其操作方式為對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠尾部施加熱刺激，記錄實(shí)驗(yàn)鼠尾巴甩動(dòng)時(shí)間。相比于甩尾實(shí)驗(yàn)，熱板實(shí)驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)在于不用約束實(shí)驗(yàn)鼠，從而減少因人為干擾可能形成應(yīng)激導(dǎo)致的疼痛。哈格里夫斯試驗(yàn)通過小鼠后爪移開某一熱刺激所需的時(shí)間評(píng)估研究對(duì)象的疼痛反應(yīng)[8]。

將甩尾實(shí)驗(yàn)中的遠(yuǎn)端熱水浴替換為冰水混合物即可用于檢測冷閾值，即冷刺激反應(yīng)。丙酮實(shí)驗(yàn)通過將丙酮滴到實(shí)驗(yàn)大鼠后肢局部造成冷刺激，這種刺激不會(huì)讓正常大鼠感到疼痛，但存在冷觸覺過敏大鼠則會(huì)有疼痛反應(yīng)[9]。因正常小鼠對(duì)丙酮相當(dāng)敏感，易產(chǎn)生疼痛反應(yīng)，故小鼠不適合丙酮實(shí)驗(yàn)；丙酮滴導(dǎo)致的抬足反應(yīng)可能是由于冷刺激，也可能是由于化學(xué)刺激，甚至是丙酮滴的機(jī)械刺激。目前，冷平板實(shí)驗(yàn)多使用半導(dǎo)體制冷平板，適用于冷刺激痛及冷痛覺過敏的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制和藥物療效研究。相較于丙酮實(shí)驗(yàn)，冷平板實(shí)驗(yàn)受環(huán)境溫度和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體溫影響較小，但無法避免機(jī)械刺激的影響是其劣勢[10]。

上述經(jīng)典檢測方式的局限性在于所檢測到的反應(yīng)僅為健康實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接受急性傷害性刺激后的變化，且因重復(fù)測試，動(dòng)物可能會(huì)學(xué)習(xí)到行為反應(yīng)，從而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不夠準(zhǔn)確[11]。

3 慢性疼痛模型

慢性疼痛即病理性疼痛，其機(jī)制較急性疼痛更為復(fù)雜。根據(jù)成因，其可分為神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛和癌性疼痛，涉及機(jī)體的系統(tǒng)性病變，其特點(diǎn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和感覺異常[12]。神經(jīng)病理痛模型、慢性炎癥疼痛模型及骨癌痛模型、嗎啡耐受癌性疼痛模型等均是目前研究的熱點(diǎn)模型。

3.1 慢性非癌性疼痛動(dòng)物模型

使用炎性物質(zhì)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物皮下、關(guān)節(jié)腔注射或通過機(jī)械、熱損傷組織，可在嚙齒動(dòng)物中誘發(fā)炎癥損傷，從而構(gòu)建慢性炎癥疼痛模型。與急性期疼痛模型不同，為確保疼痛持續(xù)時(shí)間及相關(guān)炎性機(jī)制的觸發(fā)，需使用效用更長的化學(xué)試劑，最常用的是福氏佐劑足底內(nèi)注射，或肌內(nèi)、關(guān)節(jié)腔注射[13]。這是一種包含滅活丁酸分歧桿菌的油包水乳劑，易于誘發(fā)濃度依賴性損傷，產(chǎn)生的炎性疼痛反應(yīng)可持續(xù)2周，且有延長的超敏反應(yīng)期，可用于構(gòu)建慢性骨關(guān)節(jié)炎疼痛模型。類似的佐劑性關(guān)節(jié)炎也可通過四甲基十五烷、角叉菜膠、蛋白多糖等誘發(fā)[14]。

神經(jīng)病理性疼痛模型是慢性疼痛研究中的另一種經(jīng)典動(dòng)物模型。最早的神經(jīng)痛模型是坐骨神經(jīng)慢性壓扎模型，用羊腸線輕度結(jié)扎大鼠坐骨神經(jīng)干，在術(shù)后3～5d引發(fā)疼痛反應(yīng)，并在5～7d左右達(dá)峰，可持續(xù)2個(gè)月以上[15]。該模型可進(jìn)一步優(yōu)化為脊神經(jīng)結(jié)扎模型和保留性神經(jīng)損傷模型，分別為結(jié)扎切斷L5脊神經(jīng)、結(jié)扎切斷脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)，可避免坐骨神經(jīng)慢性壓扎模型中受羊腸線松緊度影響疼痛強(qiáng)度，甚至影響肢體運(yùn)動(dòng)的情況；且保留性神經(jīng)損傷模型下大鼠對(duì)機(jī)械刺激更加敏感[16]。另外，可將炎性疼痛與神經(jīng)病理痛結(jié)合，在坐骨神經(jīng)周圍直接置管注入促炎分子酶原，制備坐骨神經(jīng)痛模型。

臨床上較為棘手的燒傷痛是一種由炎癥性疼痛、痛覺性疼痛和神經(jīng)性疼痛復(fù)合而成的特殊疼痛類型，可通過綜合上述疼痛模型進(jìn)行模擬，也可將小鼠置于中間流有熱水的空心金屬板上，控制燒傷厚度制備符合需求的燒傷疼痛模型[17]。此外還存在一些較為特殊的慢性神經(jīng)病理疼痛模型，如用于研究化療藥物致周圍神經(jīng)病理性疼痛的模型[16]。為制備該模型，Slivicki團(tuán)隊(duì)向小鼠腹腔內(nèi)每隔1d注射1次紫杉醇，用于引發(fā)小鼠對(duì)機(jī)械刺激和冷刺激的痛覺超敏。

3.2 慢性癌性疼痛動(dòng)物模型

癌性疼痛發(fā)生于60%～80%的晚期惡性腫瘤中，其危害性極大，是目前疼痛康復(fù)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)癌性疼痛屬慢性疼痛，與非癌性疼痛的機(jī)制不同，尤其慢性癌性疼痛刺激下的大鼠脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞活性明顯與非癌性不同[18]。因而用于研究癌性疼痛的動(dòng)物模型與非癌性也有所區(qū)別。

癌癥引起的骨痛多見于晚期惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移中，以機(jī)械觸發(fā)痛和痛覺敏化為特征，但其機(jī)制目前尚不明確。小鼠骨癌痛模型于1999年被首次提出[19]。早期的骨癌痛模型集中于原發(fā)性骨癌痛的還原，所選細(xì)胞為可誘發(fā)骨肉瘤生長的纖維肉瘤。但事實(shí)上，乳腺癌與前列腺癌較多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，激發(fā)骨癌性疼痛的現(xiàn)象更加常見。Medhurst將含MRMT細(xì)胞的Hank’s液注射到大鼠脛骨骨髓腔內(nèi)，成功制備大鼠乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的骨癌痛模型[20]。使用Walker256大鼠腹水癌細(xì)胞對(duì)該模型進(jìn)一步完善，形成簡單、實(shí)用的骨癌痛大鼠模型[21]。與小鼠模型相比，大鼠體質(zhì)量大，腫瘤細(xì)胞數(shù)量上的可控范圍更大；同時(shí)大鼠骨骼粗，造模實(shí)驗(yàn)操作更方便。早年研究者大多用小鼠造模的主要原因是腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞系多來源于小鼠。

以嗎啡為代表的阿片類藥物是世界衛(wèi)生組織推薦的重度癌性疼痛的標(biāo)準(zhǔn)用藥[1]。嗎啡耐受會(huì)嚴(yán)重影響其鎮(zhèn)痛效果，易發(fā)展成為難治性疼痛，改善嗎啡的耐受性是癌性疼痛治療中亟待解決的問題。嗎啡耐受屬藥理學(xué)概念，是指重復(fù)應(yīng)用嗎啡后，機(jī)體對(duì)嗎啡的反應(yīng)性降低，導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效力降低，藥效-劑量曲線右移[22]。臨床表現(xiàn)為持續(xù)給予嗎啡后鎮(zhèn)痛效果逐漸減弱甚至消失，需增加劑量才能獲得同等鎮(zhèn)痛效果。以嗎啡為代表的阿片類藥物的耐受機(jī)制至今未完全明確。在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，各類炎癥細(xì)胞因子，尤其是與炎癥發(fā)展及腫瘤微環(huán)境息息相關(guān)的趨化因子家族受到廣泛關(guān)注[17-18,23]。臨床上常通過輪換阿片類藥物防治嗎啡耐受，研究推測阿片受體調(diào)控可能是其中的關(guān)鍵機(jī)制，而相關(guān)機(jī)制的深入研究需要建立有針對(duì)性的動(dòng)物模型[20]。

最常用的慢性癌性疼痛嗎啡耐受前期模型是大/小鼠骨癌痛模型，建模成功后進(jìn)一步建立嗎啡耐受模型，連續(xù)6～10d給予實(shí)驗(yàn)鼠固定量嗎啡。給藥形式各異，可通過皮下注射，也可采用鞘內(nèi)導(dǎo)管輸注[20]。疼痛模型建立的驗(yàn)證可應(yīng)用簡易的熱板和Von Frey試驗(yàn)，通過機(jī)械痛閾和熱痛閾的變化充分反映嗎啡耐受的存在，可表現(xiàn)為劑量–反應(yīng)曲線右移，也可被進(jìn)一步量化為最大鎮(zhèn)痛效率[21]。建立該動(dòng)物模型需要較多的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組，以驗(yàn)證誘導(dǎo)嗎啡耐受和接受實(shí)驗(yàn)用藥、安慰劑的不同結(jié)果[20]。在操作中，實(shí)驗(yàn)者需留意疼痛狀態(tài)下動(dòng)物對(duì)其他類型刺激的敏感性，以避免干擾行為學(xué)參數(shù)的讀取[22]。目前的慢性癌性疼痛嗎啡耐受模型模擬疼痛性狀的能力較為成熟，模擬嗎啡耐受狀態(tài)的建模精度不足，部分實(shí)驗(yàn)傾向于使用三重對(duì)照組（生理鹽水、嗎啡、嗎啡加實(shí)驗(yàn)藥物），將重點(diǎn)置于比對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物對(duì)嗎啡耐受的影響，而對(duì)嗎啡耐受現(xiàn)象缺少足夠標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證，存在對(duì)照組建立不完善、疼痛閾值測量間隔不統(tǒng)一等問題[24]。

4 模型動(dòng)物的選擇

疼痛對(duì)嚙齒動(dòng)物的行為具有顯著影響，基礎(chǔ)研究中常用的動(dòng)物模型是雄性大鼠[25]。大鼠體型適中，行為訓(xùn)練期短，易操作、模擬損傷是其優(yōu)勢，小鼠飼養(yǎng)成本低、品系豐富。近年來，受轉(zhuǎn)基因小鼠、化學(xué)遺傳等因素影響，小鼠的應(yīng)用也越來越多。狗等哺乳動(dòng)物存在使用和飼養(yǎng)成本高等問題而極少使用。

研究發(fā)現(xiàn)，不足10%的小鼠研究使用遠(yuǎn)交系小鼠；而大鼠研究中，超過80%均使用遠(yuǎn)交系[26]。應(yīng)用較多的C57BL/6近交系小鼠表現(xiàn)出對(duì)熱刺激的高敏感性及對(duì)損傷引起的超敏反應(yīng)的快速恢復(fù)性。在慢性疼痛的相關(guān)研究中，選擇遠(yuǎn)交系小鼠或許能更好地模擬患者的慢性疼痛，具有“廣泛性表型”的特征。慢性疼痛與復(fù)雜的生活史息息相關(guān)，應(yīng)考慮這些因素對(duì)嚙齒動(dòng)物模型產(chǎn)生的影響，使用更具有異質(zhì)性的動(dòng)物模型。目前，大部分研究中的建模動(dòng)物選擇2～3月齡的大、小鼠，較適宜于急性疼痛的研究。綜上，疼痛研究中選用遠(yuǎn)交系大/小鼠更具針對(duì)性，且應(yīng)納入月齡較大且不同性別的動(dòng)物。

5 小結(jié)與展望

在急慢性疼痛的機(jī)制研究和藥物篩選中，使用可靠的動(dòng)物模型具有重要意義。然而，許多臨床疼痛是目前的動(dòng)物模型僅通過行為學(xué)變化無法模仿的，如幻肢痛、頭痛、脊髓損傷導(dǎo)致的疼痛等。有學(xué)者提出，皮層可塑性可作為新的測量重點(diǎn)，補(bǔ)充行為學(xué)檢測的不足[27]。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，各類疼痛動(dòng)物模型將進(jìn)一步優(yōu)化，強(qiáng)調(diào)活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)合人體組織的體外研究，得以雙向驗(yàn)證新的疼痛靶點(diǎn)可能是動(dòng)物疼痛模型臨床轉(zhuǎn)化的重點(diǎn)。

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R739.9

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10.3969/j.issn.1673-9701.2023.27.029

浙江省基礎(chǔ)公益研究計(jì)劃項(xiàng)目（LY19H290001）；浙江省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)科研基金項(xiàng)目（ZKKY2023005）

龔黎燕，電子信箱：1413472557@qq.com