李金,康兆鵬,王雙雙,孫文喜

缺陷型精神分裂癥 (DS) 被認(rèn)為是精神分裂癥譜系中的一種獨特疾病實體。值得注意的是,DS 的特征是從發(fā)病開始和臨床穩(wěn)定期間出現(xiàn)主要的陰性癥狀[1]。然而,最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn),DS 患者在所有主要認(rèn)知領(lǐng)域的表現(xiàn)都低于非DS(NDS)患者,并且缺陷綜合征的嚴(yán)重程度與認(rèn)知障礙密切相關(guān)[2]。這些神經(jīng)心理學(xué)和臨床病理學(xué)發(fā)現(xiàn)表明,缺陷型精神分裂癥可能是一種具有獨特潛在大腦病理的獨特疾病[3]。最近的一項多中心神經(jīng)影像學(xué)研究還發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者最明顯的結(jié)構(gòu)異常位于海馬體內(nèi)[4]。然而,沒有研究檢查特定于 DS 的區(qū)域海馬異常的可能性以及與這種精神分裂癥亞型的獨特癥狀的關(guān)聯(lián)。我們假設(shè)與海馬總體積相比,子場分析將產(chǎn)生更好的 DS 癥狀進(jìn)展預(yù)測因子,并且與 NDS 患者相比,DS 患者的子場體積減少更大,導(dǎo)致更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。

1 對象和方法

1.1 對象

該研究樣本來自江蘇省揚州五臺山醫(yī)院精神康復(fù)科的72例精神分裂癥患者(33例DS和39例NDS)和38名健康受試者(HC)。所有患者均根據(jù)《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)標(biāo)準(zhǔn)和 DSM-IV 結(jié)構(gòu)化臨床訪談(SCID-I)診斷的20至65歲的右利手男性患者[5]。每位患者都正在服用抗精神病藥物,并且治療方案在研究前至少12個月沒有改變。本研究排除有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、先前頭部外傷、智力低下、過去或現(xiàn)在酒精或非法藥物濫用/依賴史以及電休克治療史對象。使用中國版缺陷綜合征量表(SDS)將患者分類為DS或NDS[6]。 DS 的篩查標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)SDS評定為至少中度缺陷綜合征,持續(xù)時間超過12個月,并且具有以下癥狀中至少2種:情感受限、情緒范圍縮小、言語貧乏、興趣抑制、目標(biāo)感減退,以及社交動力減少。健康對照組的年齡、慣用手和教育程度相匹配,有認(rèn)知、精神病或身體共病史的候選人被排除在外。該研究得到了臨床研究機(jī)構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號:2018-056),所有參與者都提供了書面知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床和認(rèn)知評估 臨床癥狀由訓(xùn)練有素的精神科醫(yī)生在磁共振(MRI)掃描當(dāng)天使用陽性和陰性癥狀量表 (PANSS) 進(jìn)行評估。成套神經(jīng)認(rèn)知量表認(rèn)知測試(包括數(shù)字劃銷測試,動物命名測試,受控口語聯(lián)想測試、跟蹤測試和Stroop色詞測試)在MRI掃描同一天由訓(xùn)練有素的檢查員在一個安靜的房間內(nèi)進(jìn)行,所有測試都以相同順序進(jìn)行。患者在測試期過去2 h內(nèi)未服用抗精神病藥物。 所有參與者都進(jìn)行了練習(xí)測試,以確保他們理解檢查員的指示。

1.2.3 圖像采集和處理 所有磁共振圖像均在3.0-T MRI掃描儀 (GE HDx) 上使用T1加權(quán)高分辨率三維腦容量成像 (3D-BRAVO) 序列獲取。在掃描過程中,參與者被要求閉上眼睛保持清醒,保持靜止,不要專注于任何特定的事情。所有圖像預(yù)處理步驟均使用 REST_1.8工具和SPM8軟件包在Matlab中實現(xiàn)。使用FreeSurfer全自動分割算法對垂直于海馬長軸獲得的冠狀傾斜T1加權(quán)磁化制備的MPRAGE 圖像進(jìn)行海馬亞結(jié)構(gòu)分割。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 結(jié)果統(tǒng)計分析使用SPSS 17.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)進(jìn)行。參與者的人口統(tǒng)計學(xué)、臨床特征和神經(jīng)認(rèn)知評估分?jǐn)?shù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差 (SD) 的形式呈現(xiàn)。首先使用 Welch 檢驗檢查數(shù)據(jù)集的方差同質(zhì)性。通過單因素方差分析 (ANOVA) 和事后成對比較分析比較 DS、NDS 和HC組的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征的平均值,而通過獨立樣本t檢驗比較DS和NDS組之間的精神病癥狀得分的差異。使用控制受教育年限和體質(zhì)量指數(shù) (BMI) 的協(xié)方差分析 (ANCOVA) 在各組之間比較海馬亞區(qū)體積,并使用Bonferroni校正對多重比較進(jìn)行調(diào)整。除COWAT外的認(rèn)知得分通過ANCOVA控制受教育年限和BMI進(jìn)行組間比較,并使用Bonferroni校正對多重比較進(jìn)行調(diào)整,而COWAT結(jié)果通過one-way ANOVA與Bonferroni校正進(jìn)行比較。構(gòu)建多元線性回歸模型來研究海馬亞區(qū)體積是否與認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)相關(guān)。設(shè)P<0.05(兩側(cè))為統(tǒng)計顯著性水平。

2 結(jié)果

2.1 三組人口學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特征分析

110 名參與者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征表總結(jié)于表1。DS、NDS 和HC組的受教育年限和BMI存在顯著差異,事后分析表明DS組的正規(guī)教育年限最低 并且BMI在HC組中最低。 DS組和NDS組的發(fā)病年齡和CPZ等效劑量差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義,但DS組的病程明顯更長。 DS組的總PANSS評分顯著高于NDS組,表明臨床癥狀更嚴(yán)重。 此外,DS組的PANSS陰性癥狀和一般精神病理評分顯著高于 NDS 組,而陽性癥狀評分DS與NDS兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 DS、NDS和HC組一般資料比較

2.2 海馬亞結(jié)構(gòu)體積的比較

通過控制受教育年限和 BMI,并使用Bonferroni進(jìn)行多重比較校正,與健康對照相比,精神分裂癥患者的左側(cè)6個亞區(qū)(CA1_頭部、分子層_頭部、分子層_體部、海馬傘、海馬_頭部、海馬)和右側(cè)9個亞區(qū)(CA1_體部、CA1_頭部、分子層_頭部、分子層_體部、齒狀回顆粒細(xì)胞層_頭部、CA4_頭部、CA4_體部、海馬_頭部、海馬)的體積顯著縮小。 此外,DS患者的左側(cè)海馬5個亞區(qū)(除 CA1_頭部外)和右側(cè)海馬的所有9個亞區(qū)的體積均小于NDS患者(P均<0.05)。見表2。

表2 DS、NDS和HC組海馬亞結(jié)構(gòu)體積比較

2.3 神經(jīng)認(rèn)知測試結(jié)果的比較

精神分裂癥患者在所有認(rèn)知測試中的表現(xiàn)都明顯低于HC組。DS組的神經(jīng)認(rèn)知表現(xiàn)明顯低于NDS組(P均<0.001)。見表3。

表3 DS、NDS和HC組神經(jīng)認(rèn)知測試結(jié)果比較

2.4 海馬亞結(jié)構(gòu)體積與神經(jīng)認(rèn)知測試結(jié)果的關(guān)系

在DS組中,控制年齡、受教育年限和BMI的多元回歸分析顯示,較小的右側(cè)CA1_頭部體積 (P=0.004) 與較差的數(shù)字劃消測試表現(xiàn)顯著相關(guān),而較小的左側(cè)海馬尾體積 (P=0.003) 和較小的右側(cè)海馬杏仁核過渡區(qū)體積(P=0.021)與較差的范疇流暢得分相關(guān)。 此外,較小的右分子層_頭部體積與較差的 Stroop-colors 任務(wù)性能相關(guān)(P=0.016)。 而在HC組中,經(jīng)過Bonferroni 校正后沒有發(fā)現(xiàn)這種顯著關(guān)聯(lián)。

3 討論

本研究提供了DS患者特定海馬亞區(qū)體積萎縮的證據(jù)。此外,在DS患者中,特定亞區(qū)體積縮小與特定認(rèn)知障礙有關(guān)。這項研究確定了數(shù)個海馬萎縮區(qū)域,這些區(qū)域可以作為精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的生物標(biāo)志物,也可以作為未來疾病發(fā)病機(jī)制研究的目標(biāo)。

尸檢研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者的多個左側(cè)海馬亞區(qū)的體積顯著減少,但在右側(cè)海馬體沒有發(fā)現(xiàn)這種變化[7]。一項對處于臨床高危精神病狀態(tài)的個體最終發(fā)展為精神分裂癥的研究表明,左側(cè)海馬體積在發(fā)病前減少,此后繼續(xù)縮小[8]。還有強(qiáng)有力的證據(jù)表明,區(qū)域性海馬萎縮與精神分裂癥的認(rèn)知障礙有關(guān)[9]。

本研究中精神分裂癥患者在所有認(rèn)知領(lǐng)域的表現(xiàn)均顯著低于健康對照組,DS 患者的表現(xiàn)明顯低于 NDS 患者。這些發(fā)現(xiàn)與先前的研究一致[10-11]。最近一項利用眼球運動分析的研究表明,DS 患者的主要缺陷與注意力有關(guān)[12],而另一項研究表明 DS 患者的整體認(rèn)知能力顯著受損,可能與慢性神經(jīng)炎癥有關(guān)[13]。

本研究首次報道了DS患者區(qū)域性海馬萎縮與特定認(rèn)知障礙之間的關(guān)聯(lián)。有關(guān)新體驗、刺激暴露和各種關(guān)聯(lián)的信息被認(rèn)為在海馬體中處理并存儲在大腦的其他地方,使人們能夠有意識地回憶個人事件(情景記憶)和事實(語義記憶)[14]。 原則上,任何或所有海馬記憶環(huán)路都可能在精神分裂癥中被破壞,可能是由于連接性改變或突觸可塑性不足;或者多巴胺能和血清素能輸入對這些環(huán)路的全局調(diào)節(jié)可能會出現(xiàn)功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)更明顯的CA1萎縮與DS組數(shù)字劃銷表現(xiàn)較差有關(guān),而NDS或HC組CA1體積與認(rèn)知功能之間沒有顯著相關(guān)性。

更大的樣本可以加強(qiáng)研究結(jié)果,尤其是增加DS患者的規(guī)模。自動海馬分割的缺點是擔(dān)心映射子域邊界的準(zhǔn)確性;優(yōu)點是不偏不倚,勞動強(qiáng)度小,更容易復(fù)制。此外,患者使用的不同抗精神病藥物存在相當(dāng)大的異質(zhì)性。需要足夠規(guī)模的亞組和多變量分析來對沖這些不足。

迄今為止,很少有研究調(diào)查DS患者亞區(qū)域水平的海馬萎縮模式。本研究發(fā)現(xiàn)HC、NDS、DS組的認(rèn)知功能呈現(xiàn)水平逐步下降,并伴有亞區(qū)域水平的海馬萎縮。這種次區(qū)域級的體積縮小與認(rèn)知功能測試的較差表現(xiàn)有關(guān)。研究海馬亞區(qū)域萎縮模式對于更深入地了解DS認(rèn)知缺陷的病理生理學(xué)具有重要意義。直接的臨床意義是識別DS中的亞區(qū)域萎縮模式,從而使臨床醫(yī)生能夠識別具有較高認(rèn)知障礙風(fēng)險的首發(fā)精神分裂癥患者。