孫芙蓉,隋秀林,黃利敏

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250355;2.山東省濰坊市中醫(yī)院,山東 濰坊 261041)

手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)是卡培他濱及其他抗腫瘤藥物劑量累積后出現(xiàn)的常見并發(fā)癥,臨床中常以手足麻木、腫脹、色素沉著、皸裂、疼痛等為主要表現(xiàn),目前尚未對其發(fā)病機(jī)制有明確的研究結(jié)論,多認(rèn)為這是一種局部的炎性反應(yīng),中醫(yī)學(xué)中雖然沒有與之相對應(yīng)的病名,但因其與痹證相類似,故多將其歸于“痹證”范疇,根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)及相關(guān)病因病機(jī)分析發(fā)現(xiàn)其主要與營衛(wèi)失調(diào)有關(guān),故本文從營衛(wèi)失調(diào)角度對HFS進(jìn)行論治。

1 病因病機(jī)

HFS又稱為掌趾紅斑綜合征,是以掌跖部感覺喪失及紅斑為主的特異性皮膚綜合征,表現(xiàn)為手足色素沉著、紅斑、腫脹,嚴(yán)重者出現(xiàn)脫屑、水皰、潰瘍和劇烈疼痛,常由細(xì)胞毒性化療藥物如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、多西他賽等引起[1],而卡培他濱引起的HFS可能與深部毛細(xì)血管網(wǎng)破壞、局部環(huán)加氧酶過表達(dá)有關(guān)。

營衛(wèi)失調(diào)是陰陽不合的一種表現(xiàn),臨床癥狀為自汗或發(fā)熱。營衛(wèi)失調(diào),疏泄失司,津液代謝異常,除汗出異常外,肢體皮膚感覺障礙也是營衛(wèi)失調(diào)的重要表現(xiàn)?！督饏T要略》中黃芪桂枝五物湯是治療由營衛(wèi)失調(diào)所致血痹的方劑。HFS主要表現(xiàn)為手足部位麻木、疼痛等不適,與中醫(yī)關(guān)于痹證的論述類似,因此將其歸于“痹證”范疇。HFS作為一種化療后的毒副反應(yīng),臨床表現(xiàn)雖與“痹證”相符合,但在病因病機(jī)方面與痹證存在較明顯的差異。化療藥物作為一種外來毒邪,在治療疾病的同時,也會導(dǎo)致手足部肢體感覺異常,根據(jù)其手足皸裂、麻木、疼痛伴色素沉著癥狀,屬于“毒痹”之營衛(wèi)失調(diào)證?！妒肿憔C合征中醫(yī)辨證分型及治法方藥專家共識》對HFS的病因病機(jī)進(jìn)行了規(guī)范、詳細(xì)的論述,將氣血兩虛、血瘀阻絡(luò)、血熱受風(fēng)、濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀血凝滯等因素進(jìn)行綜合考量后,將其歸為“毒痹”范疇,并指出HFS病位在手足,病性本虛標(biāo)實,病機(jī)為經(jīng)絡(luò)瘀阻,分為陽虛血瘀證、熱毒蘊(yùn)結(jié)證和血虛風(fēng)燥證3個證型[2]。《類證治裁》云:“諸痹……良由營衛(wèi)先虛,腠理不密,風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲,正氣為邪氣所阻……久而成痹?！盵3]可見,痹證的一個重要致病因素是營衛(wèi)失調(diào)。王行寬認(rèn)為,營氣化生血液濡養(yǎng)機(jī)體,衛(wèi)氣固護(hù)肌表進(jìn)行溫養(yǎng)[4]。李仝教授認(rèn)為,口服卡培他濱易導(dǎo)致脾氣虛弱,升降失司,進(jìn)而導(dǎo)致營衛(wèi)失調(diào),其認(rèn)為邪毒損傷脾陽后脾胃運化失司,水谷精微化生無源,營衛(wèi)失其來源,濕郁于脾,日久化熱蘊(yùn)結(jié),營衛(wèi)調(diào)控失司;營衛(wèi)匱乏,無力滋養(yǎng)固護(hù),在表則肌膚失養(yǎng)、麻木不仁,在里則血行不暢、瘀阻于絡(luò),加劇疼痛[5]。李培訓(xùn)認(rèn)為[6]化療藥在中醫(yī)中被認(rèn)為是一種邪毒,雖然可以治病,但也會致病,尤其會損耗臟腑氣血,導(dǎo)致痹證的發(fā)生,邪毒侵襲血脈,郁結(jié)于內(nèi)不能外達(dá),則會引起毒痹。邵文博等[7]利用數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究化療相關(guān)HFS發(fā)現(xiàn),治療HFS常用的中藥為黃芪和桂枝,常用的方劑為黃芪桂枝五物湯,黃芪桂枝五物湯由桂枝湯加黃芪組成,在保留桂枝湯調(diào)和營衛(wèi)、溫經(jīng)散寒功效的基礎(chǔ)上,加用黃芪增加補(bǔ)氣、活血的功效。黎鵬等[8]通過Meta分析發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥在治療HFS方面具有明顯優(yōu)勢,其中常用的外洗方劑是桂枝湯,可見桂枝湯作為外治的首選方劑療效顯著,在對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行查閱后發(fā)現(xiàn),營衛(wèi)失調(diào)是HFS的重要病因,調(diào)和營衛(wèi)、通絡(luò)止痛是貫穿其中的重要治療原則。綜上所述,津液代謝失司,外感邪毒無法及時排出體外,聚集于手足部,營衛(wèi)運行不暢,肌膚失養(yǎng),發(fā)為毒痹。

2 治則治法

活血通絡(luò)是痹證常見的治療方法,HFS雖然與痹證相似,但仍存在較大的區(qū)別,在明確具體病因后,應(yīng)以調(diào)和營衛(wèi)作為主要的治法。血絡(luò)不通本就是營衛(wèi)失調(diào)的一種表現(xiàn),實現(xiàn)營衛(wèi)和諧后,血絡(luò)不通的情況也會得到改善?！端貑枴け哉摗费?“榮衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)時疏,故不通,皮膚不營,故為不仁?！睜I衛(wèi)運行不暢,疏泄失司,濡養(yǎng)固護(hù)作用差,肌膚失養(yǎng),出現(xiàn)粗糙、脫屑、皸裂等表現(xiàn);營衛(wèi)運行艱澀,肢體末梢失于溫養(yǎng),血行不暢,疼痛麻木。在局部癥狀明顯的情況下,應(yīng)在治法的選擇上做出相應(yīng)改變,將傳統(tǒng)通過發(fā)汗調(diào)和營衛(wèi)的方式改為中藥熏蒸,直接作用于手足部,《黃帝內(nèi)經(jīng)》強(qiáng)調(diào)“其在皮者,汗而發(fā)之”,認(rèn)為與皮膚相關(guān)的疾患可用發(fā)汗的方法達(dá)到祛邪的目的。汗為太陽病的特有表現(xiàn),邪氣搏結(jié)于皮外,首先侵犯太陽。劉渡舟認(rèn)為《傷寒論》中的太陽之氣總六經(jīng)而統(tǒng)營衛(wèi),太陽又稱為巨陽,而衛(wèi)陽是太陽中的一種,衛(wèi)行于陽道,先從足太陽經(jīng)開始,故太陽不解,衛(wèi)氣不利,正氣以營氣為養(yǎng),正邪交爭于表,正氣受損,營為其補(bǔ),太陽經(jīng)位于表,邪郁于肌表,正邪交爭,營衛(wèi)失調(diào),邪結(jié)于肌表。HFS是一種較為特殊的皮膚病,有明確的內(nèi)在致病因素,在治療中應(yīng)根據(jù)病因選用合適的方劑與用法,毒邪郁結(jié)于四肢,僅通過發(fā)汗的方式調(diào)和營衛(wèi),祛邪外出,很難起效,而通過熏蒸的方法能將藥物作用于局部,提高療效。桂枝湯作為調(diào)和營衛(wèi)的代表方,常作為治療HFS 的基礎(chǔ)方,采用熏蒸調(diào)和營衛(wèi)的方式,既可保留汗法在營衛(wèi)調(diào)和中的作用,又可針對具體癥狀進(jìn)行加減。陳子佳等[9]認(rèn)為HFS是由于藥毒損害人體氣血陰陽,五臟失調(diào)所致,故調(diào)和陰陽、整肅營衛(wèi)顯得尤為重要。張衛(wèi)平等[10]、陳青青[11]通過采用加味桂枝湯熏洗治療HFS,療效顯著,將內(nèi)服藥物改為熏洗治療,可使藥效直達(dá)病所。王虎平等[12]研究發(fā)現(xiàn),桂枝湯可以通過降低毛細(xì)血管通透性的方式發(fā)揮抗炎的作用。《金匱要略》中的黃芪桂枝五物湯主治血痹,其證為“身體不仁,如風(fēng)痹狀”,“身體不仁”多表現(xiàn)為肢體活動不利,遇風(fēng)寒病情加重,“如風(fēng)痹狀”多表現(xiàn)為肢體疼痛、酸脹麻木。經(jīng)過卡培他濱化療后,機(jī)體氣血虛損,運行不暢,本虛標(biāo)實,肢端氣血供應(yīng)不足,營血虛損,濡養(yǎng)失司,衛(wèi)氣不固,屏障受損,黃芪桂枝五物湯通過調(diào)和營衛(wèi)達(dá)到補(bǔ)氣生血的目的。經(jīng)絡(luò)阻滯不通往往是由于營衛(wèi)失調(diào)引起的氣血運行失常,氣血阻滯于手足,日久局部失于濡養(yǎng)而出現(xiàn)麻木、疼痛等癥狀。周麗琴[13]、李志丹等[14]、袁春櫻等[15]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯治療HFS療效顯著?！稖夭W(xué)》中有溫毒學(xué)說,溫毒是“溫?zé)嵝岸尽钡暮喎Q,溫毒可導(dǎo)致局部紅腫疼痛甚至潰爛,卡培他濱所致的手足綜合征在急性期多有紅腫、疼痛甚至糜爛滲出的特點,與溫毒有類似之處。《溫病學(xué)》以衛(wèi)氣營血作為辨證手段,溫毒致病多從營分、血分進(jìn)行論述,熱入營分,損傷營陰,肌膚失于營氣濡養(yǎng),津液虧空,多有疼痛麻木等表現(xiàn),熱傷血絡(luò),紅腫疼痛難忍;衛(wèi)分證病位多輕淺,但仍可不經(jīng)氣分傳變,直中營分,導(dǎo)致營衛(wèi)同病,臨床表現(xiàn)為口渴、心煩、舌紅、苔薄黃、脈弦數(shù)等。陳子佳等[16]認(rèn)為HFS病情初期應(yīng)以清熱解毒作為根本治療方案,中期熱入營血,血熱傷津,后期津液大傷,陰虧正虛,在以清熱解毒為根本治法的同時應(yīng)固護(hù)脾土。

針對HFS存在的營衛(wèi)失調(diào)而引起的肌膚失養(yǎng)、毒蘊(yùn)肌膚等病因病機(jī),在治則治法的選擇上應(yīng)以調(diào)和營衛(wèi)作為總的治療原則,針對疾病特點辨證論治,HFS符合“血痹”“毒痹”的癥狀表現(xiàn),其中麻木、疼痛、脫屑、紅腫等癥狀符合痹證的診斷標(biāo)準(zhǔn),營衛(wèi)失調(diào)既是HFS發(fā)生的獨立因素,也是重要的發(fā)病條件。因此針對營衛(wèi)失調(diào)證,應(yīng)在總體把握病因病機(jī)的基礎(chǔ)上,將營衛(wèi)作為獨立危險因素進(jìn)行考量,參照具體癥狀表現(xiàn)選擇治則治法。

3 驗案舉隅

患者,女,56歲,2021年11月5日就診。主訴:乳腺癌術(shù)后10余年,胸壁復(fù)發(fā)3年余。目前已行白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡培他濱化療6個周期,目前以口服卡培他濱片維持治療?；颊呋焹蓚€周期后出現(xiàn)HFS,癥見:手足指端末節(jié)有色素沉著伴有疼痛麻木、皸裂、脫皮脫屑,影響日?；顒?化療6 個周期后癥狀明顯加重,納眠差,疼痛難忍,患者欲放棄卡培他濱治療。查看舌脈發(fā)現(xiàn),患者舌質(zhì)紫暗邊有齒痕,兩側(cè)伴有瘀斑,中有裂痕,苔黃厚,脈弦。西醫(yī)診斷:HFS。中醫(yī)診斷:毒痹,辨證為營衛(wèi)失調(diào)。選用黃芪桂枝五物湯加桃紅四物湯加減。方藥:黃芪40 g,桂枝30 g,炒桃仁15 g,紅花15 g,生地黃20 g,雞血藤30 g,炙甘草20 g,當(dāng)歸18 g,川芎15 g。水煎外洗1周,1周后患者癥狀有所緩解,麻木、疼痛癥狀有所減輕,但皮膚皸裂癥狀未見明顯改善,考慮患者長期營衛(wèi)失調(diào)導(dǎo)致皮膚屏障功能受損,衛(wèi)不守外,營不養(yǎng)陰,故在調(diào)和營衛(wèi)的基礎(chǔ)上加用部分蟲類藥,以達(dá)到解毒通絡(luò)的功效。自擬通絡(luò)洗方聯(lián)合多磺酸黏多糖乳膏進(jìn)行治療。自擬通絡(luò)洗方組方:忍冬藤45 g,赤芍20 g,炒桃仁20 g,龍葵15 g,生地黃30 g,酒烏梢蛇15 g,金銀花30 g,蒲公英30 g,絲瓜絡(luò)20 g,甘草片15 g,地龍6 g。每日熏蒸半小時后再泡洗半小時,配合使用多磺酸黏多糖乳膏,達(dá)到活血通絡(luò)、清熱解毒、修復(fù)皮膚屏障的作用。治療兩周后復(fù)診,患者自述癥狀改善,局部退皮,疼痛較前減輕,黑色素沉著變淺,活動明顯改善。皮疹改善后,患者可繼續(xù)進(jìn)行化療,同時口服黃芪桂枝五物湯加減,內(nèi)外治相結(jié)合。目前患者自覺良好,雖仍覺疼痛麻木,但較之前癥狀已明顯改善,故堅持應(yīng)用外洗方,外加口服黃芪桂枝五物湯加減,內(nèi)外合治。

按語:本案患者是卡培他濱化療后出現(xiàn)的HFS,因手足疼痛劇烈,患者考慮拒服藥物中斷治療,在整體辨證的基礎(chǔ)上,根據(jù)其癥狀表現(xiàn),辨為毒痹-營衛(wèi)失調(diào)證,患者在口服化療藥后除了出現(xiàn)腹瀉等脾胃虛損癥狀外,還伴有嚴(yán)重的手足麻木、疼痛等癥狀,結(jié)合癥狀和體征可知營衛(wèi)失調(diào)是本案患者的一個重要的致病因素,脾胃虛損,升降失常,營衛(wèi)失調(diào),營氣不能濡養(yǎng),衛(wèi)氣不可固護(hù)。中醫(yī)認(rèn)為,氣虛則會導(dǎo)致固護(hù)失司,氣行不暢,氣為血之帥,血為氣之母,氣虛推動無力,日久形成瘀血,血瘀阻絡(luò)則不通則痛,血虛則不榮則痛。因患者病情較久,通過調(diào)和營衛(wèi)很難在短期內(nèi)起效,配伍部分通絡(luò)解毒藥,既可針對麻木、疼痛癥狀,也可發(fā)揮類似引經(jīng)藥的作用,載藥直達(dá)病所。此外,長期的腫脹與脫屑加劇了皮膚屏障功能的損傷,通過藥物固護(hù)皮膚屏障,在一定程度上也能達(dá)到調(diào)和營衛(wèi)的功效。

4 討論

卡培他濱所致的HFS雖證型不同,但營衛(wèi)失調(diào)是其中重要的致病因素,丁元慶[17]認(rèn)為癌癥病因病機(jī)與營衛(wèi)失調(diào)關(guān)系密切,營衛(wèi)失去防御功能是癌癥發(fā)生發(fā)展的重要病因病機(jī),同時也是抵抗癌癥的重要基礎(chǔ),HFS雖然是在皮膚上出現(xiàn)的癥狀表現(xiàn),但其根本仍在于腫瘤,人體的營衛(wèi)可自行調(diào)節(jié)形成動態(tài)平衡,故很多腫瘤患者前期癥狀不明顯,若自身調(diào)節(jié)失常,癥狀往往較為復(fù)雜?？ㄅ闼麨I等化療藥物雖然能有效遏制腫瘤的生長,但也在一定程度上打破人體的營衛(wèi)平衡,大劑量化療藥物的應(yīng)用損傷脾腎,患者多有乏力、惡心、納差等不良反應(yīng);脾腎損傷,營衛(wèi)失于化生與調(diào)節(jié),氣虛血瘀,運行失常,津液虛損,聚而成痰,痰凝成核,難以消散,故丁元慶認(rèn)為,在治療癌癥相關(guān)疾病時應(yīng)以調(diào)和營衛(wèi)為主,配合活血化瘀、通絡(luò)止痛法,將內(nèi)外治相結(jié)合,內(nèi)以補(bǔ)腎健脾、調(diào)和營衛(wèi),外以活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)。筆者在辨證論治的基礎(chǔ)上,對經(jīng)方加減配伍,以桂枝湯作為基礎(chǔ)方,配合補(bǔ)中益氣湯、桃紅四物湯、四妙勇安湯等加減運用,充分發(fā)揮中藥配伍靈活、劑型多樣等優(yōu)勢,為臨床治療HFS提供新的治療方案。