黃 涵,黃 琳,彭紹民,2,馬紅婕,3

0 引言

周邊視網(wǎng)膜變性(peripheral retinal degeneration,PRD)是指在視網(wǎng)膜的周邊部出現(xiàn)的異常視網(wǎng)膜改變。周邊部指渦靜脈穿出鞏膜之前,從赤道部延伸至鋸齒緣的區(qū)域。廣義上也可將從視網(wǎng)膜上下方血管弓延伸至渦靜脈壺腹部后緣的區(qū)域定義為中周部,渦靜脈壺腹部前緣至鋸齒緣定義為遠(yuǎn)周部[1-2]。PRD在人群中常見,國內(nèi)研究顯示周邊視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率約19.3%,其中非壓迫白(white without pressure,WWOP)和格子樣變性(lattice degeneration,LD)最多見,分別為15.5%和4.6%[3]。PRD患病率與年齡、眼軸長度和近視嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[4-7],其在年齡相關(guān)性黃斑變性、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變以及特發(fā)性視網(wǎng)膜前膜患者中的檢出率也較正常人群高[8-10]。多數(shù)PRD的臨床意義不大,但當(dāng)其形成視網(wǎng)膜牽拉孔或萎縮孔時,可進(jìn)而導(dǎo)致孔源性視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment,RRD)[11]。牽拉性裂孔更容易出現(xiàn)在變性區(qū)邊緣,當(dāng)玻璃體后脫離發(fā)生時,玻璃體對緊密黏連的視網(wǎng)膜造成過高牽引,使原來已經(jīng)變薄的視網(wǎng)膜撕裂,造成局部出血及撕裂孔,導(dǎo)致RRD的發(fā)生;萎縮孔的產(chǎn)生與玻璃體后脫離無關(guān),因而較少發(fā)生RRD。

臨床上,PRD主要根據(jù)眼底鏡下觀察到的形態(tài)進(jìn)行命名和分類。近年來,隨著各種廣角眼底成像技術(shù)的應(yīng)用,關(guān)于周邊部視網(wǎng)膜正?；虍惓５难鄣子跋駡蟮乐饾u增多,但其發(fā)病機(jī)制和病程進(jìn)展仍不清楚。目前依據(jù)病變的穩(wěn)定性,進(jìn)展成視網(wǎng)膜裂孔及RRD的風(fēng)險,將周邊變性區(qū)分為良性病變和高風(fēng)險病變,但這種分類缺乏大樣本、長期隨訪的研究證據(jù)支持。良性病變包括微囊樣變性、鋪路石樣變性、WWOP和非壓迫黑(dark without pressure,DWOP);高風(fēng)險病變包括格子樣變性、蝸牛跡樣變性等[12]。一般認(rèn)為,良性病變不需預(yù)防性激光,但應(yīng)定期觀察其進(jìn)展情況。然而對于高風(fēng)險PRD的治療是否需接受預(yù)防性激光還存在爭議。但對于有較高風(fēng)險進(jìn)展為RRD的患者,如玻璃體牽拉、高度近視、無晶狀體眼或人工晶狀體眼、另一眼有視網(wǎng)膜脫離病史等,則建議行預(yù)防性激光治療。

1 PRD的分類及特征

1.1微囊樣變性組織學(xué)上微囊樣變性可分為兩種,典型囊樣變性(typical cystoid degeneration,TCD)和網(wǎng)狀囊樣變性(reticular cystoid degeneration,RCD),前者呈囊狀位于視網(wǎng)膜的外叢狀層,后者呈網(wǎng)狀位于視網(wǎng)膜的神經(jīng)纖維層,臨床上僅憑眼底鏡觀察難以區(qū)分[13]。

目前關(guān)于微囊樣變性的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。以往有學(xué)者認(rèn)為與個體衰老[14]、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜循環(huán)障礙[15]以及調(diào)節(jié)反應(yīng)對鋸齒緣的牽拉作用[16]有關(guān)。但以上假說均未得到證實(shí),難以解釋微囊樣變性形成的原因。微囊樣變性一度被認(rèn)為是良性的[15],不需要預(yù)防性視網(wǎng)膜激光光凝治療[17]。然而,Nishitsuka等[18]使用術(shù)中光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)檢測50例RRD患者的PRD病灶,在27眼(54%)中發(fā)現(xiàn)了周邊視網(wǎng)膜微囊樣變性,提示它有發(fā)展為視網(wǎng)膜裂孔進(jìn)而導(dǎo)致RRD的可能。但目前缺乏相關(guān)的前瞻性研究證據(jù)支持。

近年來,超廣角(ultra-wide field,UWF)眼底成像設(shè)備的普及,可清晰顯示微囊樣變性是鋸齒緣附近略微隆起、邊界相對清晰的棕黑色斑片狀病灶,內(nèi)含多個微小的囊樣空洞,可伴有色素沉著[17]。頻域光學(xué)相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)顯示TCD病灶區(qū)的視網(wǎng)膜前表面呈不規(guī)則隆起,神經(jīng)上皮層內(nèi)可見多個不規(guī)則低反射囊腔,橢圓體帶和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigmental epithelium,RPE)可見破壞性改變,病灶上方的玻璃體呈中等至高等反射信號,有輕微的玻璃體-視網(wǎng)膜黏連和牽拉[17]。但TCD和RCD在SD-OCT上的區(qū)別,以及向退行性視網(wǎng)膜劈裂進(jìn)展的可能性,均有待進(jìn)一步的研究[17]。TCD在熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)呈現(xiàn)的窗樣缺損熒光或脈絡(luò)膜遮蔽熒光與UWF成像和OCT顯示的RPE損害或色素沉著的相符。此外,FFA還顯示囊樣變性區(qū)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜循環(huán)無明顯異常[19],提示血管異常并非此型變性的原因。

1.2鋪路石樣變性鋪路石樣變性為邊界清楚的脫色素區(qū),可透見其下方的組織及血管[20]。組織學(xué)改變包括視網(wǎng)膜變薄、RPE缺失、Bruch膜緊貼神經(jīng)上皮、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管減少或消失,但表面玻璃體無明顯異常[21]。近年來,廣角影像學(xué)檢查與組織學(xué)結(jié)果呈現(xiàn)高度一致性。病灶區(qū)的自發(fā)熒光(autofluorescence,AF)呈均勻低熒光[22],提示與組織學(xué)中RPE缺失相符。Kothari等[23]報道病灶區(qū)OCT顯示視網(wǎng)膜外層顯著變薄,脈絡(luò)膜可見度增加。鋪路石樣變性的病因尚不清楚。既往的研究提示與脈絡(luò)膜血管相關(guān):(1)病變僅位于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管供血的視網(wǎng)膜外層;(2)病灶下脈絡(luò)膜毛細(xì)血管有病理改變;(3)無神經(jīng)膠質(zhì)增生、纖維化或炎性浸潤病灶;(4)其病理改變與報道的實(shí)驗(yàn)兔脈絡(luò)膜供血減少后所產(chǎn)生病變非常相似[21,24]。鋪路石樣變性是相對常見的良性眼底病變,變薄的視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜形成黏連,因此無需進(jìn)行光凝、冷凍等預(yù)防性治療,過度的治療可能會導(dǎo)致視網(wǎng)膜的萎縮或者裂孔的形成[21]。

1.3WWOP和DWOP WWOP與DWOP形態(tài)是相似的,在眼底彩照上表現(xiàn)為邊界清晰的白色或黑色的地圖狀改變[25]。盡管其發(fā)病機(jī)制尚不清楚,但目前認(rèn)為WWOP和DWOP是良性病變,無需預(yù)防性治療。既往被認(rèn)為與玻璃體-視網(wǎng)膜交界面異常有關(guān)[26]。近年Fawzi等[25]通過眼底多模影像確定了病變位于視網(wǎng)膜外層,且未發(fā)現(xiàn)玻璃體視網(wǎng)膜界面的異常。AF顯示,WWOP和DWOP均為邊界清晰的低自發(fā)熒光[25],提示RPE細(xì)胞內(nèi)脂褐質(zhì)密度異常。OCT顯示區(qū)域內(nèi)光感受器細(xì)胞外層的反射強(qiáng)度改變,WWOP的橢圓體帶及光感受器外節(jié)呈相對高反射信號,DWOP為相對低反射信號,而病灶周圍均正常[25]。因此推測病灶內(nèi)感光色素的密度和光譜范圍可能與周圍正常組織存在差異,造成了光感受器反射的改變,但仍不能排除其與玻璃體牽引的關(guān)系[25]。視野檢測未發(fā)現(xiàn)視野缺損改變,提示此類改變并未影響其光感受器細(xì)胞的功能[25]。FFA則顯示W(wǎng)WOP的周邊視網(wǎng)膜熒光增強(qiáng),且伴有多個局限性強(qiáng)熒光區(qū)域[27],認(rèn)為其可能與周邊部視網(wǎng)膜血管滲漏或者組織著染有關(guān)[27]。

1.4LD LD的典型特征為局灶性視網(wǎng)膜變薄、表面玻璃體液化及病變邊緣玻璃體視網(wǎng)膜緊密黏連,其他表現(xiàn)有白鞘狀血管網(wǎng)、色素紊亂、萎縮性圓孔及病變邊緣視網(wǎng)膜稍隆起。目前LD的具體病因及發(fā)病機(jī)制并不清楚,既往認(rèn)為其與玻璃體牽引[28]、視網(wǎng)膜缺血[29]以及遺傳因素[30]相關(guān)。組織學(xué)研究示病變區(qū)域內(nèi)的RPE厚度不均勻或者有部分缺失[31-32],提示RPE細(xì)胞可能與視網(wǎng)膜LD的形成有關(guān)。最近Mizuno等[33]對人類外周視網(wǎng)膜LD的組織切片進(jìn)行了免疫組織學(xué)研究,結(jié)果提示RPE細(xì)胞的遷移、增殖和分化可能參與了LD的進(jìn)程,但并不確定RPE的改變在起病過程中是否起到了特定作用。國內(nèi)外專家應(yīng)用SD-OCT、FFA、光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography, OCTA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)以及AF等多種手段對LD進(jìn)行成像,并據(jù)此探討LD的病理生理特征。

Manjunath等[34]應(yīng)用SD-OCT觀察了13例患者的LD區(qū),描述了4種特征性改變,包括U形玻璃體牽拉、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜變薄及玻璃體后脫離形成的玻璃體膜,提示玻璃體視網(wǎng)膜界面的異常對LD的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。Rachel等對43例周邊玻璃體視網(wǎng)膜界面異?；颊哌M(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),SD-OCT不但能確證眼底鏡觀察到的板層或全層視網(wǎng)膜裂孔,還能捕捉到LD病變區(qū)域內(nèi)不能被間接眼底鏡發(fā)現(xiàn)的視網(wǎng)膜裂孔[35]。該項(xiàng)研究中5%患者在接受SD-OCT檢查后改變了治療方案。因而,OCT在評估此類病變嚴(yán)重程度及指導(dǎo)臨床治療中具有重要作用[35]。

FFA顯示[19,36]早中期LD的病變區(qū)域內(nèi)少有異常熒光,晚期或者嚴(yán)重病例則可見由視網(wǎng)膜血管閉塞引起的灌注不良或無灌注。視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜循環(huán)均無滲漏,色素增殖或者脫失區(qū)域則表現(xiàn)出相應(yīng)的脈絡(luò)膜低熒光或高熒光。高紅[37]對LD(55眼)進(jìn)行廣角FFA發(fā)現(xiàn)動脈期變性區(qū)內(nèi)呈透見熒光,少數(shù)呈低熒光,病變周圍表現(xiàn)為大范圍低熒光,視網(wǎng)膜血管在低熒區(qū)邊緣表現(xiàn)出短路、終止及擴(kuò)張等改變。低熒光可能為此區(qū)域內(nèi)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管床供血不足,透見熒光提示RPE的萎縮變性。此外,病灶周圍的椒鹽狀或斑駁樣高熒光可能與周邊部視網(wǎng)膜變薄、RPE細(xì)胞數(shù)量減少等生理特征相關(guān)[38]。

OCTA的應(yīng)用也顯示出LD脈絡(luò)膜供血的異常。在Maltsev等[39]的研究中,OCTA顯示出病灶區(qū)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮以及脈絡(luò)膜變薄等特征,并據(jù)此推測脈絡(luò)膜灌注異常繼發(fā)視網(wǎng)膜的改變,從而導(dǎo)致了LD。脈絡(luò)膜因素在LD病理改變中起到的作用受到關(guān)注,但目前無法確定脈絡(luò)膜循環(huán)異常是始動因素還是繼發(fā)改變。

由于脈絡(luò)膜特殊的供血解剖特點(diǎn),其毛細(xì)血管床由獨(dú)立的小葉供血組成,其外周終末動脈供應(yīng)不同構(gòu)成分水嶺區(qū),因此學(xué)者推測這些特殊結(jié)構(gòu)與視網(wǎng)膜出現(xiàn)局灶性病變有關(guān)[40]。然而,Takahashi等[41]對LD(7眼)患者進(jìn)行ICGA檢查發(fā)現(xiàn)其與外周脈絡(luò)膜動脈分水嶺的是否存在并無明顯相關(guān)性,提示LD與脈絡(luò)膜循環(huán)特殊結(jié)構(gòu)的關(guān)系不明確。脈絡(luò)膜與LD發(fā)生發(fā)展的聯(lián)系還需要進(jìn)一步研究。

近年來,廣角AF也引入LD病理機(jī)制的研究。LD的AF具有特征性,其邊界呈強(qiáng)熒光,病灶中間呈弱熒光及無熒光[42]。變性區(qū)內(nèi)的強(qiáng)熒光表明RPE吞噬功能活躍,造成脂褐質(zhì)堆積;而脂褐質(zhì)的毒性作用可引起RPE細(xì)胞和光感受器的壞死,與變性區(qū)內(nèi)的弱熒光和無熒光相對應(yīng);交界區(qū)的異常強(qiáng)熒光則提示LD病灶具有活動性及進(jìn)一步發(fā)展的可能[42]。目前少有AF在PRD的研究及報導(dǎo),因而異常熒光與病理的聯(lián)系尚不明確。

LD是PRD中最具臨床意義的一種類型,據(jù)報道,大約29%孔源性視網(wǎng)膜脫離與LD相關(guān)[43]。但目前還沒有證據(jù)表明采取預(yù)防性激光光凝治療可預(yù)防視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生,使患者獲益。若結(jié)合廣角眼底影像對病變進(jìn)行隨訪,評估其程度及活動性,尋找此類病變發(fā)展成RRD的危險因素及其相關(guān)的生物標(biāo)記,以及病變活躍度相關(guān)的標(biāo)記,如玻璃體牽拉的程度和視網(wǎng)膜積液等[44],將為預(yù)防性激光光凝治療提供指導(dǎo)信息。

1.5蝸牛跡樣變性蝸牛跡樣變性顧名思義表現(xiàn)為邊界不規(guī)則的視網(wǎng)膜變薄區(qū),類似于蝸牛留下的足跡。有學(xué)者認(rèn)為蝸牛跡樣變性是LD的變異形式或者是它的早期階段[45],兩者的臨床表現(xiàn)相似,也可同時存在,區(qū)別在于前者沒有白鞘狀血管網(wǎng)。蝸牛跡樣變性的組織學(xué)研究表明,各層視網(wǎng)膜的膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均存在脂質(zhì)包裹體,且出現(xiàn)不同于膠原纖維的纖維組織。此外,其他特征包括視網(wǎng)膜變薄,病變組織內(nèi)血管缺失,但未見玻璃體-視網(wǎng)膜交界面異常[32]。這些現(xiàn)象提示組織缺血在蝸牛跡樣變性的發(fā)病中起到了關(guān)鍵作用,玻璃體-視網(wǎng)膜交界面是否參與還未明確。

Kothari等[23]應(yīng)用SD-OCT掃描了2眼的蝸牛跡樣變性區(qū),發(fā)現(xiàn)變性區(qū)內(nèi)視網(wǎng)膜組織不規(guī)則變薄,內(nèi)表面明顯皺縮,未見玻璃體的牽拉或凝縮樣改變,與組織學(xué)研究一致。其他學(xué)者的發(fā)現(xiàn)與之類似,但在部分病例中可見玻璃體-視網(wǎng)膜的牽拉[22]。但這些研究的樣本量非常小,玻璃體的牽拉是否普遍存在及對疾病進(jìn)展的影響,還有待擴(kuò)大樣本量加以證實(shí)。目前認(rèn)為蝸牛跡樣變性不會增加視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險,不需要預(yù)防性激光治療[12],但是否會發(fā)展為LD需要前瞻性且長期的觀察研究。

2 PRD與遺傳性玻璃體視網(wǎng)膜疾病

PRD在遺傳性玻璃體視網(wǎng)膜疾病患者中的發(fā)生率明顯高于正常人群,進(jìn)展為視網(wǎng)膜脫離的幾率高且預(yù)后差。此類疾病同時累及玻璃體和視網(wǎng)膜,常見的有雪花樣玻璃體視網(wǎng)膜變性(snowflake vitreoretinal degeneration,SVD)、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitreoretinopathy,FEVR)以及Stickler綜合征等。Lee等[46]報道的一個SVD家系中,患SVD的家族成員纖維樣玻璃體變性的發(fā)生率為100%,周邊視網(wǎng)膜受累達(dá)83%,其中視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率為21%。除視網(wǎng)膜血管病變顯著外,FEVR的PRD發(fā)生率達(dá)30.56%～38.3%[47-48],若其中一眼有視網(wǎng)膜脫離病史,則對側(cè)眼中發(fā)現(xiàn)PRD的幾率更大,如LD發(fā)生率約53.7%、視網(wǎng)膜萎縮的發(fā)生率約24.4%[49]。Stickler綜合征是視網(wǎng)膜脫離更常見的誘因,其視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率約為65%,由多發(fā)裂孔或者巨大裂孔引起,多發(fā)生在后極部,與放射狀血管旁視網(wǎng)膜變性關(guān)系密切[50]。

3 小結(jié)與展望

近年來隨著廣角眼底影像普及使用,越來越多的病變及其病理生理特征被捕捉,對疾病的發(fā)病機(jī)制、病理狀態(tài)及疾病的進(jìn)展過程有了更深入的認(rèn)識。聯(lián)合多種廣角眼底影像的研究,獲得PRD的血管形態(tài)及功能、視網(wǎng)膜斷面結(jié)構(gòu)、玻璃體視網(wǎng)膜交界面等綜合信息,探討其病理生理特征,為其發(fā)病機(jī)制研究提供線索。然而由于各研究中,各類型的PRD樣本量非常少,且缺乏前瞻性、長期的多模態(tài)影像的觀察研究,因而人們?nèi)詿o法全面評價不同類型變性的進(jìn)展性及危險性。也因此,臨床上需要更多此類應(yīng)用廣角、多模態(tài)眼底成像技術(shù)對病變進(jìn)行綜合分析及研究,以獲得病灶活動性,或者可能引發(fā)裂孔并誘發(fā)視網(wǎng)膜脫離的影像特征,為預(yù)防性激光治療提供更可靠的依據(jù)。臨床上發(fā)現(xiàn)PRD時,要進(jìn)一步觀察患者的玻璃體性質(zhì)及變化、視網(wǎng)膜血管走行及周邊血流灌注情況等,必要時聯(lián)合多種眼底成像手段,以便對于此類疾病作出早期診斷、及時治療并長期隨訪。

值得關(guān)注的是,遺傳性玻璃體視網(wǎng)膜疾病患者PRD的發(fā)病年齡小、病變位于周邊部視網(wǎng)膜及玻璃體交界、診斷困難,一旦視網(wǎng)膜脫離發(fā)生,其手術(shù)難度大、預(yù)后差,利用廣角眼底影像對其血管特點(diǎn)、斷面結(jié)構(gòu)改變等進(jìn)行研究,有助于探索此類疾病的發(fā)病機(jī)制,正確評估PRD的存在并予以處理能降低RRD的風(fēng)險[51-52]。