韓瑞麗,宋士更,徐杰（天津市泰達(dá)醫(yī)院,天津 300457）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）會(huì)嚴(yán)重威脅患者的生命安全，由于目前臨床醫(yī)學(xué)對(duì)于ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)理尚未有完全清晰、明確的論斷，而且也缺少特效療法與特效藥物，因此，ALI/ARDS的臨床病死率極高，已經(jīng)成為引起急危重癥患者死亡的重要疾病。盡管在數(shù)十年的臨床醫(yī)學(xué)研究中，針對(duì)ALI/ARDS的臨床治療干預(yù)已經(jīng)取得了顯著成果，尤其在ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制、診斷檢查、治療手段等方面有了諸多新的進(jìn)展，確立了以藥物治療以及機(jī)械通氣等比較有效的治療手段。但需要注意的是，當(dāng)前針對(duì)ALI/ARDS尚無(wú)特效藥及特效療法，難以從根本上實(shí)現(xiàn)完全康復(fù)性治療，這也是ALI/ARDS患者死亡率始終居高不下的主要原因。為此，近幾年圍繞如何通過(guò)藥物治療手段使ALI患者的病情得到有效改善，避免其在短時(shí)間內(nèi)發(fā)展成為ARDS，已成為臨床醫(yī)學(xué)在藥物治療ALI/ARDS方面的重要研究?jī)?nèi)容。

1 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）

ALI/ARDS的臨床致病因素較多，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，ALI是引起患者呼吸窘迫的前期階段，而ARDS則是ALI病情快速發(fā)展的嚴(yán)重進(jìn)展階段，一旦ALI患者的病情發(fā)展至ARDS階段，則患者在臨床上便會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥和呼吸極度困難窘迫等病癥表現(xiàn)。從目前臨床醫(yī)學(xué)診療的實(shí)際情況來(lái)看，當(dāng)ALI患者的致病因素越多，或者當(dāng)前同時(shí)存在多個(gè)危險(xiǎn)因素，如果危險(xiǎn)因素得到有效控制的時(shí)間越晚，那么患者ALI進(jìn)展成為ARDS的可能性也就越高。ALI/ARDS的臨床死亡率極高，通常情況下，ALI/ARDS的死亡率會(huì)維持在25%-50%，隨著病情的逐漸發(fā)展，藥物治療效果逐漸下降，患者的死亡率也會(huì)隨之上升[1]。

ALI/ARDS的致病因素主要分為直接損傷和間接損傷兩大類，前者主要集中在以下幾個(gè)方面：比如，肺部嚴(yán)重感染、肺部挫傷、淹溺（羊水）誤吸、誤吸有毒有害氣體、創(chuàng)傷（脂肪和羊水栓塞）等方面，而后者主要集中在：膿毒血癥、感染性（出血性）休克、肺外創(chuàng)傷、中毒、急性胰腺炎、藥物作用（藥物過(guò)量）等多個(gè)方面。從當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)上對(duì)ALI/ARDS的致病因素分析后可以發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、感染以及休克是引起ALI/ARDS的主要因素，可以占全部ALI/ARDS患者致病因素的近八成左右。比如，臨床上的嚴(yán)重肝功異常、尿毒癥、糖尿病酮中毒、急性胰腺炎等疾病都可能引起ALI/ARDS。

有大量臨床醫(yī)學(xué)研究表明，在ALI/ARDS致病因素的直接損傷方面，肺炎的致病概率相對(duì)更高，比如，病毒性肺炎、細(xì)菌性肺炎等都有可能引起患者出現(xiàn)ALI/ARDS。除此之外，淹溺（羊水）誤吸、肺部挫傷也是引起ALI/ARDS的主要因素。而在間接因素方面，膿毒血癥的致病因素相對(duì)更高。此外，海洛因等藥物也有可能引起ALI/ARDS的發(fā)生。從整體上來(lái)看，膿毒血癥與病毒（細(xì)菌）性肺炎是導(dǎo)致患者出現(xiàn)ALI/ARDS最為重要的因素，除了上述幾點(diǎn)，糖尿病酮中毒、器官移植也有可能導(dǎo)致ALI/ARDS的發(fā)生，因此，應(yīng)當(dāng)對(duì)這部分患者提高臨床治療干預(yù)效果，預(yù)防ALI/ARDS的發(fā)生[2]。

2 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的藥物治療研究

2.1 抗炎藥物治療 在ALI/ARDS疾病的臨床治療中，最為基礎(chǔ)且關(guān)鍵、有效的手段就是抗炎治療，抑制ALI/ARDS患者肺部炎癥反應(yīng)，阻止ALI/ARDS患者肺部炎癥細(xì)胞的釋放，這樣便能夠起到消除炎癥的治療目標(biāo)。目前在ALI/ARDS的臨床抗炎藥物治療中，大多以糖皮質(zhì)激素、他汀類藥物、前列腺素E1以及酮康唑方面藥物為主，不同類型的藥物在抗炎方面有著不同的療效，這就需要根據(jù)患者的病情以及藥物耐受情況靈活進(jìn)行選擇[3]。

2.1.1 糖皮質(zhì)激素 肺部炎癥是ALI/ARDS患者臨床病癥的重要表現(xiàn)之一，當(dāng)ALI/ARDS患者的肺部組織出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，肺部炎癥細(xì)胞會(huì)大量釋放，破壞肺部組織細(xì)胞的平衡性與穩(wěn)定性，如果大量肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，便有可能引起一系列不良反應(yīng)。為了改善ALI/ARDS患者肺部炎癥情況，抑制炎癥細(xì)胞的釋放，可以選擇使用糖皮質(zhì)激素類藥物，不僅能修復(fù)受損的肺泡上皮細(xì)胞以及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，還能夠減少細(xì)胞的損傷，避免肺部炎癥反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)展，減少ALI/ARDS患者肺部感染性休克等危險(xiǎn)情況的發(fā)生概率[4]。

盡管糖皮質(zhì)激素在治療ALI/ARDS患者肺部炎癥反應(yīng)方面有理論性操作可能，但從臨床治療效果的反饋數(shù)據(jù)資料來(lái)看，治療效果并未達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，而且此類藥物還有可能受到患者其他基礎(chǔ)性疾病的限制，比如，糖尿病、肺結(jié)核等，如果使用糖皮質(zhì)激素，則存在加重患者原有疾病的可能性。此外，在ALI/ARDS疾病發(fā)展的哪個(gè)階段、具體使用多少劑量的糖皮質(zhì)激素以及用藥療程持續(xù)多久，目前臨床醫(yī)學(xué)上并未有具體定論。例如，有臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究證明，對(duì)ALI/ARDS患者延長(zhǎng)使用糖皮質(zhì)激素，有可能提高ALI/ARDS患者生存概率，但也有部分?jǐn)?shù)據(jù)證明，延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素的給藥時(shí)間，并不能延長(zhǎng)ALI/ARDS患者的生存時(shí)間，甚至有可能導(dǎo)致ALI/ARDS患者的病情加重。因此，在ALI/ARDS患者的臨床抗炎治療中，并不會(huì)大力推薦采用糖皮質(zhì)激素抗炎治療方案[5]。

2.1.2 他汀類藥物 從臨床醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，他汀類藥物不但具有降脂作用，而且在抗炎方面也有著突出療效，因此，有很多ALI/ARDS臨床治療方案選擇加入他汀類藥物，這主要是為了發(fā)揮此類藥物的抗炎、抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡等作用，從而改善ALI/ARDS患者的肺部損傷情況，比如，肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、肺水腫等。有臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究表明，在對(duì)ALI/ARDS患者使用他汀類藥物時(shí)，能夠顯著提高患者的存活率，但這種臨床試驗(yàn)研究結(jié)果存疑，主要是有部分臨床醫(yī)學(xué)研究報(bào)道證明，他汀類藥物在縮短ALI/ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間方面并無(wú)明顯作用，而且對(duì)于病情較為嚴(yán)重、年齡在70歲以上的ALI/ARDS患者群體來(lái)說(shuō)，他汀類藥物降低死亡率的臨床數(shù)據(jù)仍然有待研究[6]。

2.2 抗氧化治療 在對(duì)ALI/ARDS患者進(jìn)行臨床治療時(shí)，可以采用抗氧化治療，能夠有效抑制病情的持續(xù)發(fā)展，降低ALI/ARDS臨床死亡率，比如，N-乙酰半胱氨酸、硫辛酸等藥物均能夠起到一定治療效果。之所以需要對(duì)ALI/ARDS患者采取抗氧化治療，主要是由于ALI/ARDS患者肺部出現(xiàn)損傷后，炎癥反應(yīng)會(huì)破壞肺部組織原有的代謝平衡關(guān)系，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的代謝能力明顯提升，肺部抗氧化能力大幅降低，這也是引起ALI/ARDS患者肺部組織細(xì)胞受損的重要因素。為此，需要通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行抗氧化治療，平衡肺部組織代謝關(guān)系，抑制炎癥反應(yīng)，提高ALI/ARDS患者的紅細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)肺部組織的抗氧化能力。這樣便可以改善ALI/ARDS患者的臨床不良癥狀，比如呼吸困難、低血氧等病癥表現(xiàn)，從而促進(jìn)受損的肺部組織功能恢復(fù)，降低ALI/ARDS患者的死亡率。有臨床醫(yī)學(xué)研究表明，大劑量氨溴索在治療ALI/ARDS方面有一定療效，能夠?qū)Ψ尾拷M織細(xì)胞以及肺表面活性物質(zhì)起到一定抗氧化作用。但這種臨床試驗(yàn)結(jié)論尚無(wú)明確定論，相關(guān)臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)仍然缺失[7]。

2.3 血管活性藥物治療 在對(duì)ALI/ARDS患者給予血管活性藥物治療時(shí)，可以采用一氧化氮或者前列腺素E1等相關(guān)藥物。一氧化氮能夠增加ALI/ARDS患者的肺泡通氣量以及肺部血流量，這對(duì)于緩解和治療ALI/ARDS患者的臨床病癥有著積極作用，尤其可以改善ALI/ARDS患者存在的呼吸窘迫問(wèn)題，但并未發(fā)現(xiàn)一氧化氮在降低ALI/ARDS患者臨床死亡率方面有著積極作用。而且在采用一氧化氮治療時(shí)，還需要避免患者出現(xiàn)一氧化氮中毒情況，預(yù)防ALI/ARDS患者出現(xiàn)高鈣血紅蛋白血癥等不良反應(yīng)。前列腺素E1在ALI/ARDS臨床治療中的應(yīng)用，主要是為了發(fā)揮出其擴(kuò)張支氣管的作用，在此藥物作用下可以改善ALI/ARDS患者的通氣血流比值，這樣便可以有效緩解ALI/ARDS患者的各項(xiàng)生命體征，尤其能夠降低肺動(dòng)脈高壓[8]。此外，前列腺素E1的藥物安全性相對(duì)較高，通常情況下，患者不會(huì)出現(xiàn)藥物中毒。但由于目前臨床醫(yī)學(xué)上對(duì)于前列腺素E1的實(shí)際效果報(bào)告并不明確，也有很多研究報(bào)告證明，前列腺素E1在治療ALI/ARDS方面并無(wú)確切的療效[9]。

2.4 抗凝、纖溶藥物治療 ALI/ARDS患者在病情逐漸發(fā)展過(guò)程中，有可能出現(xiàn)凝血功能、纖溶系統(tǒng)功能異常情況，為此，必須采取積極有效的抗凝、纖溶治療，促進(jìn)ALI/ARDS患者的凝血、纖溶系統(tǒng)逐漸趨于平衡[10]。ALI/ARDS患者之所以需要接受抗凝、纖溶治療，主要是由于在肺部炎癥反應(yīng)等不良反應(yīng)的影響下，ALI/ARDS患者極易出現(xiàn)肺部血栓以及肺泡纖溶功能異常等現(xiàn)象，ALI/ARDS患者肺泡出現(xiàn)高凝情況是導(dǎo)致病情加重甚至出現(xiàn)死亡的重要誘因。目前有臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究表明，對(duì)ALI/ARDS患者給予活化蛋白C進(jìn)行治療時(shí)，能夠有效應(yīng)對(duì)膿毒血癥等嚴(yán)重病癥，從而降低ALI/ARDS患者的膿毒血癥及其相關(guān)疾病引起的臨床死亡風(fēng)險(xiǎn)。而且在給予ALI/ARDS患者抗凝、纖溶藥物治療時(shí)，還可以起到一定的抗炎作用[11]。但目前抗凝、纖溶藥物治療ALI/ARDS的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，并未證實(shí)可以明顯降低ALI/ARDS患者的臨床死亡率。此外，在對(duì)ALI/ARDS患者給予其他類型的抗凝、纖溶藥物后，并未對(duì)提高患者康復(fù)率方面產(chǎn)生比較明顯的積極作用[12]。

2.5 其他治療方案 在對(duì)ALI/ARDS患者進(jìn)行臨床藥物治療時(shí)，還可以選擇采用液體管理治療方式，盡管有臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)表明，液體管理治療方式具有一定療效，比如，可以改善ALI/ARDS患者的血氧指數(shù)，縮短住院時(shí)間，但在實(shí)際臨床應(yīng)用過(guò)程中卻存在諸多爭(zhēng)議，具體療效仍然需要進(jìn)一步驗(yàn)證。而且對(duì)于患有低血壓或者存在ALI/ARDS休克等病癥問(wèn)題的患者來(lái)說(shuō)，液體管理的治療方案并不適用。對(duì)于存在ALI/ARDS膿毒血癥的患者，在ALI/ARDS的早期階段給予液體管理治療方案可以有效降低ALI/ARDS患者的臨床死亡率[13]。

中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)τ贏LI/ARDS的臨床治療也有著積極作用。從中醫(yī)辨證角度來(lái)看，ALI/ARDS歸屬于“喘證”、“結(jié)胸”等證屬。在采用中醫(yī)藥方案治療時(shí)，可以考慮從治療ALI/ARDS患者“正氣不足、熱毒內(nèi)陷”等方面入手，利用具有清熱解毒、活血化瘀功效的藥物。積雪草苷、丹參酮ⅡA等藥物對(duì)于抑制ALI/ARDS患者肺部炎癥反應(yīng)、修復(fù)受損的肺部肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有著積極作用[14]。

3 討論

臨床醫(yī)學(xué)對(duì)于ALI/ARDS的藥物治療可選方案較多，很多藥物均可以起到抗炎、修復(fù)肺部細(xì)胞等功效，也能夠在短期內(nèi)改善ALI/ARDS患者的臨床病癥表現(xiàn)。但目前的藥物治療方案對(duì)于降低ALI/ARDS患者死亡率方面仍然缺少完善的數(shù)據(jù)支撐，藥物治療ALI/ARDS依舊有很多內(nèi)容需要深入研究。