李 靜,邊云飛

心力衰竭是一種臨床綜合征,其特征是心臟結(jié)構(gòu)/功能異常,導(dǎo)致靜息或運(yùn)動(dòng)時(shí)心內(nèi)壓力升高和心排血量不足。心力衰竭診斷和治療的基礎(chǔ)是識(shí)別潛在的心功能障礙,臨床上根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)水平將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(HFrEF,LVEF≤40%)、射血分?jǐn)?shù)輕度減低的心力衰竭(HFmrEF,LVEF41%～49%)和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF,LVEF≥50%)[1]。最近的數(shù)據(jù)表明,心力衰竭的發(fā)生率趨于穩(wěn)定或呈下降趨勢(shì),而HFpEF的發(fā)生率卻在增加,這可能是由于缺乏對(duì)HFpEF的有效治療所致[2]。研究發(fā)現(xiàn)HFpEF病人1年死亡率高達(dá)10%～30%,目前HFpEF約占臨床心力衰竭病人的50%,與HFrEF相比,HFpEF發(fā)生率仍在增加,因此,HFpEF疾病負(fù)擔(dān)成為日益嚴(yán)重的問題[3]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucose cotransporter,SGLT)抑制劑最初為口服降糖藥物,可抑制近端腎小管葡萄糖的吸收而降低血糖,研究發(fā)現(xiàn)SGLT在提高心力衰竭病人生活質(zhì)量、改善預(yù)后等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。EMPEROR-Reduced和DAPA-HF試驗(yàn)表明無(wú)論是否合并糖尿病,SGLT2抑制劑可降低HFrEF病人住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。國(guó)外心力衰竭指南推薦將SGLT2抑制劑與由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ARNI)或血管緊張素受體抑制劑、β受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑組成的三聯(lián)劑作為HFrEF病人的基石治療[6],HFrEF病人的治療迎來(lái)了四架馬車的新階段,但對(duì)于HFpEF病人的治療仍存在很大的差距。然而EMPEROR-Preserved的研究結(jié)果表明,無(wú)論是否合并糖尿病,恩格列凈與安慰劑相比可明顯降低HFpEF病人因心力衰竭住院或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[7]。這些結(jié)果表明,SGLT2抑制劑在HFpEF中具有良好的應(yīng)用前景,但心血管獲益機(jī)制尚不明確,現(xiàn)就SGLT2抑制劑在HFpEF治療中改善心力衰竭的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 對(duì)心肌的直接作用

肌節(jié)是心肌舒縮的基本單位,主要由粗、細(xì)肌絲組成,肌絲蛋白的低磷酸化水平是HFpEF舒張功能受損的重要分子機(jī)制。Pabel等[8]在恩格列凈作用于人類和大鼠心肌細(xì)胞的體外研究中發(fā)現(xiàn),恩格列凈對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生了直接影響。該研究結(jié)果表明,恩格列凈通過提高肌絲調(diào)節(jié)蛋白磷酸化水平,降低肌絲被動(dòng)僵硬度,從而使心臟舒張功能有顯著改善,而收縮力不受影響,且這種改變與有無(wú)糖尿病無(wú)關(guān)。進(jìn)一步研究證明,SGLT2抑制劑通過減少蛋白激酶G-Iα(PKGIα)氧化和聚合,增加HFpEF中一氧化氮(NO)水平、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)活性、環(huán)鳥苷酸(cGMP)濃度和PKGIα活性,從而提高肌絲蛋白的磷酸化水平,改善心肌細(xì)胞硬度和舒張功能障礙[9]。

2 改善心肌的能量代謝

心肌能量代謝障礙是HFpEF發(fā)生的重要病理機(jī)制,HFpEF時(shí)糖酵解加速,心肌脂肪酸有氧氧化障礙,心肌能量產(chǎn)生不足,三磷酸腺苷(ATP)生成減少,有害的脂肪酸代謝中間體增多,心肌細(xì)胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增多,加重脂質(zhì)過氧化物損傷和氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致線粒體功能紊亂、細(xì)胞壞死或凋亡,引起心室重塑和心功能障礙。SGLT2抑制劑增強(qiáng)脂肪分解,促進(jìn)生酮作用,提高血酮體β-羥丁酸水平,并導(dǎo)致從葡萄糖氧化到脂肪氧化的轉(zhuǎn)變,酮體作為HFpEF時(shí)重要的能量底物可為衰竭的心臟提供額外的能量來(lái)源,改善內(nèi)皮和線粒體功能,并減輕炎癥、氧化應(yīng)激和心臟重塑[10-12]。

3 調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)

鈣離子和鈉離子在調(diào)節(jié)心肌興奮-收縮耦聯(lián)中發(fā)揮重要的中介作用,調(diào)控著心肌的收縮與舒張功能。離子穩(wěn)態(tài)的失衡會(huì)導(dǎo)致心肌興奮收縮偶聯(lián)障礙。鈣穩(wěn)態(tài)在HFpEF早期即做出適應(yīng)性改變,包括鈉鈣交換體(NCX)活性受損、RyR2受體通道介導(dǎo)的Ca2+泄漏、Ca2+-CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)對(duì)肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶(SERCA2a)活性的調(diào)節(jié)等,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的升高,進(jìn)而導(dǎo)致心肌僵硬度增高和舒張功能受損[13]。鈣超載還可引起線粒體損傷、ATP生成障礙、ROS生成增加、細(xì)胞膜及結(jié)構(gòu)蛋白分解、加重酸中毒等,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死,促進(jìn)心肌重構(gòu)的發(fā)生。SGLT2抑制劑可減少CaMKⅡ依賴的肌漿網(wǎng)Ca2+的釋放,抑制鈣超載,增加心肌細(xì)胞Ca2+釋放的瞬態(tài)振幅,改善心肌舒張功能[14]。

鈉氫交換蛋白1(Na+/H+exchanger protein-1,NHE1)在心力衰竭病人的表達(dá)水平明顯升高。NHE1可在排出細(xì)胞內(nèi)1個(gè)H+的同時(shí)轉(zhuǎn)入1個(gè)Na+,并通過NCX與鈣穩(wěn)態(tài)緊密耦合。SGLT2抑制劑可降低NHE1活性,降低細(xì)胞內(nèi)Na+,抑制鈣超載和心肌細(xì)胞凋亡,減輕缺血再灌注損傷[15]。晚期INa通道增強(qiáng)是心力衰竭病人Na+超載的又一主要來(lái)源,而CaMKⅡ依賴的Na+通道磷酸化是心力衰竭晚期INa增強(qiáng)的主要驅(qū)動(dòng)因素。長(zhǎng)期達(dá)格列凈治療可降低心臟中NHE1、CaMKⅡ和NCX的上調(diào),降低細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+,恢復(fù)離子穩(wěn)態(tài),改善心肌舒張功能,減少心力衰竭的發(fā)生[16]。

4 抑制炎癥、氧化應(yīng)激和改善微血管內(nèi)皮功能障礙

炎癥和氧化應(yīng)激在心力衰竭的病理生理機(jī)制中占據(jù)著核心地位,兩者都與日益普遍的代謝相關(guān)疾病有關(guān),如慢性腎臟疾病或代謝綜合征[17]。特別是在HFpEF中,炎癥和氧化應(yīng)激被證明會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性和功能性的舒張功能障礙[17-18]。Kolijn等[9]用恩格列凈體外處理人HFpEF心肌細(xì)胞,結(jié)果顯示,氧化應(yīng)激標(biāo)志物(過氧化氫、3-硝基酪氨酸、脂質(zhì)過氧化物)和炎癥標(biāo)志物[血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素(IL)-6]明顯減少,從而改善舒張功能障礙。

中性粒細(xì)胞是急性、慢性炎癥的主要影響因素,作為對(duì)危險(xiǎn)信號(hào)的響應(yīng),中性粒細(xì)胞可以排出帶有抗菌蛋白的DNA,從而形成能夠捕獲和殺死病原體的大網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),這一過程被稱為中性粒細(xì)胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs),以NETs為核心的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)是增強(qiáng)心肌組織損傷、纖維化和心室重塑的重要機(jī)制[19]。SGLT2抑制劑通過下調(diào)HFpEF小鼠心臟高遷移率族蛋白B1的表達(dá),減輕NETs的形成和心臟纖維化,改善舒張功能[20]。中性粒細(xì)胞遷移浸潤(rùn)到心臟會(huì)導(dǎo)致心肌肥大、纖維化和功能障礙[21]。肥胖HFpEF病人中性粒細(xì)胞有較高的基礎(chǔ)遷移活性,SGLT2抑制劑可降低無(wú)氧糖酵解、活化中性粒細(xì)胞的主要代謝水平,改善肥胖HFpEF病人的炎癥反應(yīng)和心功能狀態(tài)[22]。

此外,心包脂肪組織(EAT)在肥胖相關(guān)HFpEF病人中明顯增加,其作為內(nèi)分泌組織,可通過各種旁分泌和血管分泌幾種促炎趨化因子和細(xì)胞因子,如TNF-α,單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-6、IL-1β、纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1),增加ROS生成,加劇心肌炎癥和纖維化。異常增大的EAT還可通過心包約束對(duì)心臟產(chǎn)生機(jī)械應(yīng)力。達(dá)格列凈改善EAT細(xì)胞胰島素敏感性和減少局部促炎趨化因子分泌(如TNF-α、PAI-1),導(dǎo)致EAT厚度明顯減少20%,在HFpEF中發(fā)揮心臟有益作用。

HFpEF往往合并微血管內(nèi)皮功能障礙,其特征是NO生成受損,ROS生成增加和炎癥激活及微血管床減少。冠狀動(dòng)脈微血管炎癥和心肌中NO-cGMP-蛋白激酶G(PKG)信號(hào)的缺乏是左室舒張功能障礙和HFpEF發(fā)生的原因[18,23]。在高血壓及高脂血癥誘導(dǎo)的HFpEF豬模型中,達(dá)格列凈可以降低血壓并通過抑制主動(dòng)脈交感神經(jīng)張力逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu),抑制炎癥反應(yīng)和激活NO-cGMP-PKG通路[24]。在心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞與心肌細(xì)胞共培養(yǎng)中,SGLT2抑制劑可逆轉(zhuǎn)TNF-α介導(dǎo)的微血管功能障礙,從而增強(qiáng)NO的有效性,改善心肌的收縮與舒張功能[25]。此外研究發(fā)現(xiàn),SGLT2抑制劑可通過抑制線粒體活性氧(mtROS)的產(chǎn)生和隨后的氧化應(yīng)激來(lái)抑制心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞(CMEC)的衰老,保留心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能,還可以通過增加微血管密度改善心肌微循環(huán)灌注,減少血管重構(gòu)[26]。

5 對(duì)心腎功能的影響

心力衰竭和腎臟疾病在臨床和病理生理學(xué)上密切相關(guān)。腎功能不全引起水鈉潴留、有毒代謝產(chǎn)物堆積,損傷心肌細(xì)胞和促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展和惡化,而心力衰竭導(dǎo)致腎臟低灌注狀態(tài)又可促進(jìn)腎功能不全的發(fā)生發(fā)展。以往認(rèn)為SGLT2抑制劑通過減少近端腎小管對(duì)葡萄糖的吸收,增加鈉排泄,降低腎高濾性,減少血管容量負(fù)荷和降低血壓間接改善心功能。研究發(fā)現(xiàn),SGLT2抑制劑可通過減少內(nèi)臟和心外膜脂肪、降低血尿酸水平、刺激促紅細(xì)胞生成素增加、克服利尿劑和心房鈉尿肽的耐藥性、抑制Na+-H+交換和交感神經(jīng)張力等非血糖依賴機(jī)制發(fā)揮心腎保護(hù)作用[27]。此外,SGLT2抑制劑還減少氧化蛋白,降低還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-1/-2水平,抑制線粒體損傷及DNA損傷,抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及自噬的發(fā)生,改善心肌纖維化,在早期即對(duì)心肌細(xì)胞和腎小管細(xì)胞發(fā)揮良好的保護(hù)作用[28]。

6 防止心肌纖維化和心室重塑

膠原纖維在正常心臟組織中過度沉積會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化及僵硬度增加,進(jìn)而導(dǎo)致舒張功能受損。恩格列凈抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-2/基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性改善心肌纖維化,逆轉(zhuǎn)心室重塑[29]。此外,SGLT2抑制劑還抑制巨噬細(xì)胞極化、心肌纖維化信號(hào)傳導(dǎo)通路[轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)/Smad 信號(hào)通路]和成纖維細(xì)胞活化,抑制心肌纖維化[30-32]。心臟成纖維細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)在結(jié)構(gòu)性心臟重塑和心力衰竭的進(jìn)展中起著不可或缺的作用。人心臟成纖維細(xì)胞的體外研究表明,SGLT2抑制劑抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活化,可降低細(xì)胞外基質(zhì)重塑反應(yīng),并且還降低促纖維化標(biāo)志物結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、I型膠原蛋白α1和肌動(dòng)蛋白2的水平,改善心肌纖維化及病理性重塑[33]。

7 SGLT2抑制劑與microRNA

microRNA是由22個(gè)核苷酸組成的非編碼小分子,在HFpEF發(fā)生發(fā)展的病理生理過程中發(fā)揮重要作用,涉及炎癥反應(yīng)、微血管內(nèi)皮功能障礙及心肌細(xì)胞重塑與纖維化[34]。最新的研究表明,恩格列凈可改善患有糖尿病的HFpEF病人內(nèi)皮功能障礙的microRNA表達(dá),與健康對(duì)照相比,HFpEF病人中miR-126、miR-342-3p和 miR-638明顯下調(diào),miR-21和miR-92明顯上調(diào),而在使用恩格列凈治療3個(gè)月后,HFpEF病人中miR-21 和 miR-92明顯降低,在使用二甲雙胍或胰島素治療的HFpEF病人中內(nèi)皮miRNA譜沒有明顯差異[35]。

8 SGLT2抑制劑與細(xì)胞自噬

自噬是一種溶酶體介導(dǎo)的降解途徑,對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。SGLT2抑制劑誘導(dǎo)包括腺苷酸活化蛋白激酶、沉默調(diào)節(jié)蛋白-1和缺氧誘導(dǎo)因子-1/缺氧誘導(dǎo)因子-2的激活,通過自噬介導(dǎo)的受損細(xì)胞器清除來(lái)減少炎癥小體激活,從而減輕心肌細(xì)胞功能障礙和冠狀動(dòng)脈微血管損傷[36]。細(xì)胞自噬還可改善能量代謝和燃料供應(yīng),并減少氧化應(yīng)激、細(xì)胞毒性和炎癥,抑制心肌細(xì)胞肥大,明顯改善心肌舒張功能。

9 小 結(jié)

心力衰竭是一個(gè)重要的和日益增長(zhǎng)的臨床問題。HFpEF目前約占所有心力衰竭病人的50%,并有望在未來(lái)比HFrEF更普遍。與HFrEF不同,目前HFpEF病人的治療選擇非常有限,還沒有藥物可以改善HFpEF病人的預(yù)后。病人管理僅限于癥狀的改善和常見合并癥的治療,如高血壓、糖尿病、肥胖和心房顫動(dòng)。SGLT2抑制劑可能通過提高肌絲蛋白磷酸化水平、調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)、抑制炎癥和氧化應(yīng)激、改善微血管功能障礙和心肌纖維化等等機(jī)制使心血管獲益,但在HFpEF中的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。目前DELIVER試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,期望可以提供進(jìn)一步的證據(jù)支持SGLT2抑制劑在HFpEF中的應(yīng)用。此外,SGLT2抑制劑使HFpEF病人獲益的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。