羅福星, 吳 帆

1 病例介紹

患者,女,29歲,因“發(fā)現(xiàn)右側甲狀腺結節(jié)1年余”于2022年1月3日至廣州市紅十字會醫(yī)院就診?；颊哂?021年12月在外院B超檢查提示:(1)甲狀腺右側葉上極實性結節(jié)(大小約4 mm×4 mm),高度惡性風險,美國放射學會影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Thyroid Imaging Reporting and Data System,TI-RADS)評分6分,分類5類;(2)雙側頸部VI區(qū)淋巴結,考慮為反應性淋巴結;(3)甲狀腺左側葉及峽部未見明確占位性病變。于外院行右側甲狀腺細針穿刺活檢(fine-needle aspiration,FNA),病理結果(見圖1):甲狀腺乳頭狀癌,TBS-VI類。至廣州市紅十字會醫(yī)院就診,入院時無多食、易怒,無吞咽、呼吸不暢,無疼痛、發(fā)熱等不適癥狀。查體:頸部對稱,氣管居中。雙側甲狀腺未觸及明顯腫物,質軟,邊界清楚,表面光滑,隨吞咽活動,無壓痛,無血管雜音,雙側頸部未觸及淋巴結腫大。實驗室檢查:T31.66 nmol/L(參考范圍1.30～3.10 nmol/L),T4110 nmol/L(參考范圍66.00～181.00 nmol/L),TSH 1.97 mIU/L(參考范圍0.27～4.20 mIU/L),A-TSHR 1.79 IU/L(參考范圍0～1.58 IU/L),Anti-TG 166.90 kIU/L(參考范圍0～115.00 kIU/L),Anti-TPO>600.00 kIU/L(參考范圍0～34.00 kIU/L)。根據(jù)術前檢查及穿刺病理結果診斷為右側甲狀腺乳頭狀癌,遂行右側甲狀腺全切除術+峽部切除+右側喉返神經探查+右側中央組淋巴結清掃術。術程順利,術后無明顯并發(fā)癥。術后病理結果:結節(jié)性甲狀腺腫伴慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。送檢淋巴結16枚,呈反應性增生,未見腫瘤。免疫組化:TPO(濾泡上皮+)、CK19(濾泡上皮-)、Ki-67(<1%+)、P53(強弱不等+)。將術前穿刺活檢涂片送往外院會診,意見如下:右側甲狀腺結節(jié)細針穿刺涂片及細胞切片見少量濾泡上皮細胞增生,核稍增大拉長,排列較擁擠重疊,核膜不規(guī)則,需鑒別良性增生的濾泡結節(jié)與甲狀腺癌,建議作免疫組化及分子檢測協(xié)助診斷。免疫組化:TPO(-),CK(19+),CD56(大部分-),MC(部分+),Galectin-3(+)。BRAFV600E突變檢測為陽性。術后病理結果(見圖2)。右側甲狀腺結節(jié)細針穿刺結合形態(tài),免疫組化及分子檢測結果,考慮為具有甲狀腺乳頭狀核特征的細胞病變,為良性病變。

圖1 細針穿刺病理學檢查所見 圖2 術后病理學檢查所見(HE×100)

2 討論

2.1FNA作為進一步確定甲狀腺結節(jié)良惡性的診斷方法,診斷靈敏度達65%～99%,特異度達72%～100%[1]。本病例術前行FNA病理結果為甲狀腺乳頭狀癌,TBS-VI類。術前超聲TI-RADS分類為5類,惡性概率高達85%～100%[2]。術前超聲、FNA以及術后回顧性基因檢測均考慮甲狀腺乳頭狀癌,但術后病理證實為良性病變。這種情況較為少見。Chen等[3]通過對4 600例患者的FNA聯(lián)合BRAFV600E檢測的結果分析得出,兩者聯(lián)合診斷甲狀腺乳頭狀癌的靈敏度為96.62%,特異度為80.03%。筆者基于術后病理結果為診斷金標準,查閱相關文獻后試述本病例FNA聯(lián)合BRAFV600E基因檢測結果為假陽性的原因。

2.2FNA聯(lián)合BRAFV600E基因檢測結果與術后病理不一致的原因如下:(1)甲狀腺結節(jié)太小。方達等[4]研究發(fā)現(xiàn),甲狀腺結節(jié)最大徑<5 mm時,超聲引導下FNA特異度僅為33.3%。Dong等[5]在1 745個甲狀腺結節(jié)中分析結節(jié)大小與超聲特征對FNA診斷能力的影響,認為最大徑≤5 mm、邊緣模糊的結節(jié)更容易出現(xiàn)FNA的假陽性診斷結果,可能是因結節(jié)較小,FNA過程中已將全部惡性細胞取出導致手術病理標本中無惡性細胞殘留,或手術病理標本難以切片至病灶位置進行觀察。本例病理甲狀腺結節(jié)最大徑僅4 mm(<5 mm),不排除上述可能。(2)病變?yōu)榱夹圆∽?由于判讀錯誤導致假陽性。Zhu等[6]研究認為,甲狀腺FNA判讀錯誤(假陽性)可能是因為某些良性病變的組織細胞學病理具有惡性腫瘤的特征,如呈腺瘤樣增生、甲狀腺炎和囊性病變。有研究發(fā)現(xiàn),囊壁細胞可能出現(xiàn)染色質淡染和核溝,部分濾泡上皮細胞出現(xiàn)核內包涵體、核擁擠和核分裂等提示惡性的核特征,而橋本甲狀腺炎可能出現(xiàn)核增大、染色質淡染,甚至出現(xiàn)核膜不規(guī)則、核溝及核內包涵體等[1,7-9]。腺瘤樣增生結節(jié)可出現(xiàn)核溝、染色質淡染、細胞核擁擠重疊等特征,部分甲狀腺良性結節(jié)可能出現(xiàn)乳頭狀增生,與乳頭狀癌的表現(xiàn)類似,從而導致細胞學判讀錯誤[8-11]。本例患者為橋本甲狀腺炎,病理表現(xiàn)為核稍增大拉長,排列較擁擠重疊,核膜不規(guī)則,易誤診為甲狀腺乳頭狀癌。

2.3BRAFV600E基因突變被認為是甲狀腺乳頭狀癌的特異性分子標志物,且有較高的陽性預測價值(特異度達95.5%～100%)[12-13],但在某些病理學檢查證實為良性的結節(jié)中也可檢測到BRAFV600E基因突變陽性。Zhang等[13]的研究發(fā)現(xiàn),在36個BRAFV600E基因突變陽性的甲狀腺結節(jié)樣本中,經病理證實惡性結節(jié)31個,良性結節(jié)5個。因此,在良性病變的甲狀腺結節(jié)中亦可出現(xiàn)BRAFV600E基因突變陽性。

2.4FNA聯(lián)合BRAFV600E基因檢測判讀甲狀腺結節(jié)良惡性的方式應用越來越廣泛?！都谞钕侔┰\療指南(2022年版)》[2]中指出,經FNA仍不能確定良惡性的甲狀腺結節(jié),可對穿刺標本進行分子標志物檢測。檢測術前穿刺標本的BRAFV600E突變情況,有助于甲狀腺乳頭狀癌的診斷和臨床預后預測。本病例中,FNA與BRAFV600E突變檢測均指向甲狀腺乳頭狀癌,術后病理卻證實為良性病變。故筆者認為FNA與BRAFV600E基因檢測的聯(lián)合運用雖有助于甲狀腺結節(jié)的良惡性判斷,但并不是絕對的,仍然存在一定的假陽性率,特別是對于甲狀腺結節(jié)最大徑<5 mm且合并有橋本甲狀腺炎等其他甲狀腺良性病變的患者。