胡曉荔，許 悅，毛 棉

（1. 上海市公惠醫(yī)院，上海 200436； 2. 四川省腫瘤醫(yī)院·四川省癌癥防治中心·電子科技大學附屬腫瘤醫(yī)院，四川成都 610041）

2019 年末，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）暴發(fā)，其第5 代奧密克戎（Omicron）變異毒株刺突蛋白的數(shù)量變化，使COVID-19 疫苗產(chǎn)生的抗體有效性降低［1］，導致感染率上升。輝瑞公司研發(fā)的COVID-19 治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）對新型冠狀病毒第5代突變體表現(xiàn)出高效的抑制作用［2］。2022年2月，國家藥品監(jiān)督管理局依據(jù)《藥品管理法》附條件批準奈瑪特韋片/利托那韋片的進口注冊，用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕度至中度COVID- 19 患者，如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素的患者。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》（以下簡稱《試行第九版》）中，診療方案納入特異性抗新型冠狀病毒藥物奈瑪特韋片/利托那韋片。本研究中，臨床藥師參與1 例COVID - 19 老年患者的救治，優(yōu)化了奈瑪特韋片/利托那韋片的服用方式，并對同時給予瑞舒伐他汀鈣片出現(xiàn)肝功能異?；颊哌M行了用藥調(diào)整，為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女，82歲，因“新型冠狀病毒核酸檢測陽性10天”入院。2022 年4 月25 日，檢測新型冠狀病毒核酸陽性，有咳嗽咳痰，無發(fā)熱、胸悶、氣促等癥狀。5 月4 日，擬診斷為COVID-19（輕癥）收治入院。既往有乳腺癌、宮頸癌手術(shù)史40年，肺氣腫史20年，高血壓史20年，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史20 年，房顫、腦梗死史20 年。現(xiàn)規(guī)律口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg、每晚1次，沙庫巴曲纈沙坦膠囊100 mg、每日1 次。無藥物、食物過敏史，無家族遺傳史。體格檢查示，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕羅音，雙下肢無水腫。

1.2 治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示，白細胞（WBC）4.77 × 109/ L，中性粒細胞百分比（Neut%）67.44%；生化全項示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）8 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）23 U/L，堿性磷酸酶（ALP）85 U/L，總膽紅素（TBiL）13μmol/L；胸部CT 示，兩肺支氣管擴張伴感染，肺氣腫，兩肺纖維灶，主動脈、冠脈硬化。經(jīng)驗性予以頭孢唑肟2 g、靜脈滴注、每日2 次抗感染，氨溴索30 mg、靜脈滴注、每日2次化痰、補液等對癥處理。5月12 日（D9），患者呼吸頻率25 次/分，心率93 次/分，氧飽和度93%，咳嗽咳痰加重，乏力不適。5 月13 日（D10），患者神志模糊，血常規(guī)示，WBC 10.17×109/L，Neut% 80.11%，C 反應(yīng)蛋白（CRP）94.63 mg/L；生化全項示，ALT 79 U/ L，AST 160 U/ L，ALP 111 U/ L，TBiL 22 μmol / L；N端B 型利鈉肽前體（NT - proBNP）＞35 000.0 pg/ mL。房顫卒中風險（CHA2DS2-VASc）評分大于2分，抗凝出血風險（HAS-BLED）評分大于3分，予呋塞米20 mg、靜脈注射、立即執(zhí)行利尿，低分子量肝素鈣4 100 AXaIU 抗凝等對癥處理。患者營養(yǎng)風險篩查（NRS）評分大于3 分，腫瘤患者營養(yǎng)評估（PG-SGA）評分為10 分，存在營養(yǎng)不良風險，留置胃管，給予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液500 mL管喂、每日1次。5月12日，核酸初次陰性。5月13日，復查核酸為陽性。5月15日（D12），醫(yī)師予以奈瑪特韋片/ 利托那韋片抗病毒治療，每12 h 口服1次，連續(xù)服用5 d?；颊吡糁梦腹?，藥師查閱相關(guān)文獻，指導護士制備奈瑪特韋片/利托那韋片混懸液，同時告知患者家屬藥物與其他食物藥物、間隔2 h。5 月17 日（D14），患者意識逐漸恢復正常，偶有咳嗽咳痰，生化全項示，ALT 297 U/ L，AST 281 U/ L，ALP 104 U/ L，TBiL 10μmol/L；轉(zhuǎn)氨酶進行性升高。臨床藥師考慮奈瑪特韋片/利托那韋片與瑞舒伐他汀鈣片可能存在藥物相互作用，通過抑制瑞舒伐他汀經(jīng)OATP1B1 介導的轉(zhuǎn)運，導致瑞舒伐他汀濃度升高。建議調(diào)整瑞舒伐他汀鈣片劑量為5 mg、每日1 次，醫(yī)師采納。計算R值確認患者肝功能異常為肝細胞損傷型，建議給予異甘草酸鎂保肝治療，醫(yī)師采納。5 月18 日（D15），患者一般情況好轉(zhuǎn)，偶有咳嗽咳痰，生化全項示，ALT 161 U/L，AST 95 U/L，TBiL 7 μmol/ L；轉(zhuǎn)氨酶較前下降。5 月19 日（D16），血常規(guī)示，WBC 7.96 × 109/ L，Neut% 76.11%，停用奈瑪特韋片/ 利托那韋片。5 月20 日（D17），ALT 87 U/ L，AST 38 U/L，ALP 68 U/L，TBiL 10μmol/L。5 月20 日、5月21日，患者新型冠狀病毒核酸檢測陰性，于5月22日出院。患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸Fig.1 Important clinical information and treatment timeline during the patient's hospitalization

2 討論

2.1 奈瑪特韋片/利托那韋片的臨床指征

奈瑪特韋主要阻斷蛋白酶介導的產(chǎn)物加工合成，抑制病毒復制，具有抗病毒作用。利托那韋是抗病毒藥增強劑，可減緩細胞色素P4503A（CYP3A）介導的奈瑪特韋的代謝，提高其治療濃度，協(xié)同抗病毒作用。奈瑪特韋與利托那韋均高度依賴CYP3A 清除的藥物，若與CYP3A 抑制劑合用會導致奈瑪特韋的濃度增加，可能引發(fā)不良反應(yīng)；若與CYP3A 誘導劑合用可能會加速奈瑪特韋和利托那韋的代謝，降低血藥濃度，導致療效降低或耐藥［3］?！对囆械诰虐妗分兄赋觯维斕仨f片/利托那韋片適用人群為發(fā)病5 d 以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進展為重型高風險因素，如大于60 歲老年人，以及心腦血管疾?。ê哐獕海⒙苑尾考膊?、糖尿病、慢性肝臟、腎臟疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病者等的成人和青少年（12～17 歲，體質(zhì)量≥40 kg）。此患者雖已確診多日，考慮老齡、疾病進展，且無其他治療手段，具有使用該藥的臨床指征。

2.2 奈瑪特韋片/利托那韋片的服用方式

此患者意識模糊，留置胃管，考慮病情進展，擬給予奈瑪特韋片/利托那韋片抗病毒治療。藥品說明書提示，片劑需整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。經(jīng)藥師查閱相關(guān)資料，了解到奈瑪特韋片/利托那韋片為速釋膜包衣片劑，咀嚼、掰開或壓碎并不改變其藥代動力學參數(shù)。根據(jù)廠家提供的配制方法配制奈瑪特韋混懸液和利托那韋混懸液。具體操作：取奈瑪特韋片2 片和預(yù)先粉碎成細小碎末的利托那韋片1 片，分別置不同的20 mL 注射器中。注意不要壓碎奈瑪特韋片，分別注水10 mL，并抽取空氣至15 mL 處，連續(xù)搖動15 s，如藥片粘在注射器壁上，則輕輕敲擊使其脫落，并確保與水接觸，平放至少3 min，至完全溶解，分別得到乳白色的奈瑪特韋混懸液和利托那韋混懸液。室溫4 h 內(nèi)穩(wěn)定性良好，分別經(jīng)飼管給藥，首先給予奈瑪特韋混懸液，沖管后于5 min內(nèi)將利托那韋混懸液注入飼管，沖管［4］。一項Ⅰ期臨床試驗結(jié)果證實，奈瑪特韋混懸液250 mg 和利托那韋混懸液100 mg 在不與食物同服情況下，奈瑪特韋最高血藥濃度（Cmax）為2 500 ng/mL，達峰時間（tmax）為3 h，這與奈瑪特韋片/ 利托那韋片口服的即Cmax為2 210 ng/mL、tmax為3.0 h無異［5］。最終確定分別制備奈瑪特韋混懸液和利托那韋混懸液，間隔2 min管喂。

2.3 引起肝功能異常的原因

此患者既往用藥史顯示長期規(guī)律服用瑞舒伐他汀鈣片，入院時生化指標正常，無甲、乙、丙型肝病史，肝功能正常。給予頭孢唑肟抗感染治療、氨溴索化痰8 d后，咳嗽咳痰未改善。D10，患者神志模糊，乏力不適，食欲減退，咳嗽咳痰癥狀較前有所加重，生化提示ALT 79 U/L，AST 160 U/L，ALP 111 U/L，TBiL 22μmol/L?；颊甙Y狀加重，轉(zhuǎn)氨酶升高，需首先考慮COVID-19引起的肝功能異常［6］。有研究報道，COVID-19 引起的肝功能異常發(fā)生率為14.8%～53.0%，主要表現(xiàn)為ALT /AST 異常，TBiL 輕度升高［7］。重癥COVID-19 患者肝功能異常的比例明顯高于非重癥患者［8］，且肝功能異常的患者更易進展為重癥肺炎［9］。一項回顧性隊列研究表明，COVID - 19 患者的嚴重急性肝功能異常與炎性指標升高顯著相關(guān)，發(fā)生急性肝功能異常的患者有更嚴重的臨床病程，以及更高的重癥監(jiān)護病房入住率、插管、腎臟代替治療和死亡率［10］，故患者感染加重所致肝功能異?？赡苄源嬖凇Ｍ瑫r，藥師通過梳理患者的藥物治療史，發(fā)現(xiàn)患者入院時肝功能正常，排除既往用藥史所致肝功能異常。入院后給予頭孢唑肟、氨溴索、低分子量肝素鈣，頭孢唑肟引起的不良反應(yīng)主要為全身性損害（過敏性休克）、皮膚、血液循環(huán)系統(tǒng)損害，鮮有提及肝功能異常［11］；氨溴索未見肝功能異常的報道；低分子量肝素鈣可能會導致肝功能損傷。但相關(guān)檢驗指標升高時間在5～7 d，且通常為一過性［12］，使用低分子量肝素鈣3 d 后，患者出現(xiàn)肝功能異常，存在時間差異。故藥物所致肝功能異常的可能性較小，結(jié)合患者病情進展，考慮新型冠狀病毒感染所致肝功能損傷可能性大。

病理結(jié)果顯示，新型冠狀病毒所致肝功能異常主要是新型冠狀病毒的直接細胞毒性，肝細胞漿內(nèi)存在穗狀結(jié)構(gòu)的新型冠狀病毒顆粒，線粒體腫脹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，糖原顆粒減少，組織學上可見大量肝細胞凋亡和部分雙核肝細胞，免疫組化結(jié)果顯示缺乏CD4+和CD8+淋巴細胞［13］。有研究報道，新型冠狀病毒感染可激活人體免疫細胞，造成免疫細胞的過度聚集、促炎細胞因子大量釋放，進而導致肺、肝臟、心肌、腎臟等多器官損害［14］。因此，細胞因子風暴是COVID - 19 患者發(fā)生肝功能損傷的重要原因之一。

D12，患者病情進展，給予奈瑪特韋片/ 利托那韋片，服用2 d 后，患者神志清醒，偶有咳嗽，咳痰情況較前好轉(zhuǎn)，復查血常規(guī)示，WBC 7.07 × 109/ L，Neut%75.41%，CRP 40.96 mg/L；生化全項示，ALT 297 U/L，AST 281 U/L，ALP 104 U/L，TBiL 10 μmol/L?；颊咭话闱闆r好轉(zhuǎn)，但轉(zhuǎn)氨酶進行性升高。一項納入2 246 例確診為新型冠狀病毒感染的非住院成人受試者的隨機對照研究顯示，奈瑪特韋片/利托那韋片組（n=1 120）和安慰劑組（n= 1 126）轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率分別為1.5%和2.4%［15］，顯著低于安慰劑組，提示奈瑪特韋片/利托那韋片所致肝功能異常的可能性較小。他汀類藥物引起肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為2.0%～2.7%［16-17］。一項納入672 例高脂血癥患者服用他汀類藥物后肝功能異常的研究結(jié)果顯示，1 倍正常值上限（ULN）＜ALT ＜3 ULN 的發(fā)生率為3.4%，ALT ≥3 ULN 的發(fā)生率為0.9%［18］。高劑量他汀藥物組強化調(diào)脂較正常劑量他汀類藥物患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率更高［19］。瑞舒伐他汀是有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（OATP1B1）高親和力的底物，利托那韋可抑制瑞舒伐他汀經(jīng)OATP1B1 介導的轉(zhuǎn)運，導致瑞舒伐他汀不能進入肝細胞阻止膽固醇合成，使得其峰濃度升高，但不影響其半衰期［20］。有研究表明，含有利托那韋的復方制劑與瑞舒伐他汀聯(lián)用時瑞舒伐他汀Cmax為20.2 ng/mL，較單用時的4.34 ng/mL提高了近5 倍；半衰期從9.5 h 降至8.6 h，但差異無統(tǒng)計學意義［21］。瑞舒伐他汀血漿濃度升高會提高轉(zhuǎn)氨酶升高的風險［22］。他汀類藥物所致轉(zhuǎn)氨酶升高的機制尚不明確，但具有一定的可預(yù)見性?？赡茉蚴撬☆愃幬镎T導天門冬氨酸蛋白水解酶活化，增加肝細胞的凋亡，降低線粒體的輔酶Q10 水平，增加脫氧核糖核酸（DNA）氧化損傷，減少腺苷三磷酸（ATP）的合成。有研究報道，他汀類藥物通過改變小分子核糖核酸- 33（miRNA - 33）水平而改變膽汁的分泌速率，改變膽囊中膽汁的恢復，介導肝功能損害［23-25］。

此患者使用奈瑪特韋片/ 利托那韋片2 d 后，ALT和AST 分別升高至297 U/L 和281 U/L，奈瑪特韋片/利托那韋片可能導致瑞舒伐他汀鈣片血藥濃度升高，從而導致轉(zhuǎn)氨酶升高。采用諾氏評分（ADRs Naranjo）量表對奈瑪特韋片/利托那韋片和瑞舒伐他汀鈣片導致肝功能異常的相關(guān)性進行評分，結(jié)果聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片和瑞舒伐他汀鈣片的評分為6 分，很可能；奈瑪特韋片/利托那韋片和瑞舒伐他汀鈣片的評分均為5分，很可能。故患者轉(zhuǎn)氨酶升高考慮為奈瑪特韋片/利托那韋片聯(lián)用瑞舒伐他汀鈣片所致可能性大，但不能排除奈瑪特韋片/利托那韋片和瑞舒伐他汀鈣片單用的可能性。

2.4 藥學服務(wù)在新藥臨床使用中的重要性

藥學服務(wù)是醫(yī)療服務(wù)的組成部分［26］，是促進合理用藥、提高醫(yī)療質(zhì)量、保證患者用藥安全的重要環(huán)節(jié)［27］。中國藥學會《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學工作指導與防控策略專家共識》明確指出，藥師的工作內(nèi)容除傳統(tǒng)的藥品保障任務(wù)外，應(yīng)結(jié)合實際情況，積極參與到患者的藥物治療中，在審方、調(diào)配、安全性監(jiān)測或藥物重整等環(huán)節(jié)中關(guān)注可能出現(xiàn)的藥物相互作用、不良反應(yīng)、重復用藥等風險，為臨床安全、合理、有效用藥發(fā)揮積極作用［28］。

患者安置胃管后，藥師重整醫(yī)囑，瑞舒伐他汀鈣片、沙庫巴曲纈沙坦膠囊均可通過管喂，碾碎或掰開膠囊不影響其藥代動力學和療效。藥師排除藥品不良反應(yīng)，與醫(yī)師共同制訂奈瑪特韋片/ 利托那韋片給藥方案，查閱文獻后指導護士制備奈瑪特韋混懸液和利托那韋混懸液，間隔5 min 內(nèi)給藥，且與其他食物、藥物間隔2 h給予?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，表明給藥方式可保證療效。

患者服用奈瑪特韋片/利托那韋片2 d后出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶進一步升高，排除疾病進展后考慮為奈瑪特韋片/利托那韋片與瑞舒伐他汀鈣片的藥物相互作用所致。奈瑪特韋片/利托那韋片是CYP3A4 的抑制劑，瑞舒伐他汀鈣片不通過CYP3A4 代謝，藥品不良反應(yīng)可能與CYP 代謝酶的關(guān)系較小，但奈瑪特韋片/利托那韋片可抑制OATP1B1，抑制了OATP1B1 介導的瑞舒伐他汀鈣片的轉(zhuǎn)運，導致瑞舒伐他汀鈣片血藥濃度升高［21］。根據(jù)國際醫(yī)學科學組織理事會（CIOMS）基于受損靶細胞類型對藥物性肝損傷（DILI）的分類標準，患者ALT 297 U/L，≥3 ULN，ALP 104 U/L，R≥5，考慮為肝細胞損傷型［29］，藥師建議加用異甘草酸鎂保肝治療，并調(diào)整瑞舒伐他汀鈣片劑量為5 mg、每日1 次。復查生化全項示，ALT 87 U/L，AST 38 U/L，ALP 68 U/L，TBiL 10μmol/L，肝功能好轉(zhuǎn)，2 d后2次核酸檢測陰性，出院。

2.5 小結(jié)

COVID - 19 患者合并肝功能異常發(fā)生率較高，藥師排除其他藥品不良反應(yīng)，考慮疾病進展，制訂奈瑪特韋片/利托那韋片給藥方案。藥師查閱相關(guān)資料，確定制作混懸液方式，經(jīng)后續(xù)試驗證實口服給藥的藥代動力學無明顯差異。奈瑪特韋片/ 利托那韋片可能存在潛在藥物相互作用、發(fā)生藥品不良反應(yīng)，除應(yīng)盡量避免聯(lián)用經(jīng)CYP3A 代謝的藥物、食物外，考慮到經(jīng)OATP1B1 轉(zhuǎn)運體介導的藥物相互作用，藥師建議醫(yī)師調(diào)整瑞舒伐他汀鈣片的劑量，并確定患者為肝細胞損傷型，選擇異甘草酸鎂保肝治療。藥師積極參與患者的藥物治療方案的制訂，選擇管喂給藥方式，密切關(guān)注藥物的相互作用和不良反應(yīng)，保證了藥品的安全、有效、合理使用。