黃家彥，翁國虎△，邱華威，符厚銳，陳林金，符馨尹

（1. 海南省中醫(yī)院，海南?？?570206； 2. 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，海南?？?570102）

急性缺血性腦卒中（AIS）為常見腦血管疾病，主要臨床癥狀有偏癱、運(yùn)動(dòng)、意識(shí)障礙等，具有較高的病死率和致殘率。隨著人口老齡化的加劇，AIS 發(fā)生率逐年升高，且發(fā)病年齡趨于年輕化，已成為當(dāng)前社會(huì)嚴(yán)重的公共健康問題［1］。目前，超早期靜脈溶栓是治療AIS 的有效方案，但由于大腦持續(xù)缺血、缺氧，神經(jīng)功能會(huì)受到不同程度的損傷，常規(guī)靜脈溶栓治療后仍可能遺留運(yùn)動(dòng)障礙等，影響預(yù)后［2］。因此，在靜脈溶栓基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的藥物治療，幫助改善AIS 患者顱內(nèi)血液循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，對(duì)提高臨床療效十分重要。丁苯酞是一種腦保護(hù)劑，能提高腦組織缺血耐受性，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立，保護(hù)神經(jīng)功能和營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)腦神經(jīng)疾病具有輔助治療作用［3］。本研究中探討了丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的臨床療效，以及對(duì)患者大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)及血管內(nèi)皮功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查確診為AIS［4］；首次發(fā)病，病程不超過4.5 h；年齡不大于50 歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分5～20 分；入院前未接受抗凝等相關(guān)治療。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為20191126-2），患者家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：靜脈溶栓禁忌證；伴其他嚴(yán)重顱內(nèi)病變；合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)或血液疾病、急慢性感染；心、肝、腎等重要臟器功能異常；既往精神疾病或神經(jīng)疾病史；對(duì)本研究中所用藥物過敏；臨床資料不全、依從性差。

病例選擇與分組：選取海南省中醫(yī)院2020 年1 月至2022 年5 月收治的AIS 患者140 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各70 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=70）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=70）

1.2 方法

所有患者入院后予調(diào)節(jié)血糖和血脂、控制血壓等常規(guī)治療。對(duì)照組患者靜脈注射0.9 mg/kg注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，國藥準(zhǔn)字SJ20160055，規(guī)格為每支50 mg），最大劑量低于90 mg。首先，取總劑量的10%于1 min 內(nèi)完成靜脈推注，剩余劑量在1 h 內(nèi)泵注完成。靜脈溶栓24 h 后，頭顱CT 檢查確認(rèn)無顱內(nèi)出血，口服阿司匹林腸溶片（Bayer S. P. A，國藥準(zhǔn)字H20160685，規(guī)格為每片100 mg），每日1 次，每次100 mg。觀察組患者在此基礎(chǔ)上靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格為每支100 mL∶25 mg），每日2次，每次100 mL。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）采用NIHSS［5］評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損狀況，得分越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；根據(jù)Barthel指數(shù)（BI）［6］判斷患者的生活能力，得分越高表明生活能力越好。2）采用EMS-9PB 型經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）儀（深圳德力凱醫(yī)療有限公司）測定治療前后大腦中動(dòng)脈收縮期峰值血流速（Vp）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)［7］。3）采集患者治療前后外周空腹靜脈血各4 mL，離心（轉(zhuǎn)速為2 500 r / min，離心半徑為8 cm）15 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素- 1（ET - 1）水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物技術(shù)有限公司。4）記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、惡心、嘔吐、頭痛。

療效判定［8］：治療后，NIHSS評(píng)分下降幅度大于90%，為痊愈；NIHSS 評(píng)分下降幅度為46%～90%，為顯效；NIHSS評(píng)分下降幅度為18%～45%，為有效；NIHSS評(píng)分下降幅度低于18%，為無效。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以X±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=70］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=70］

表3 兩組患者NIHSS及BI評(píng)分比較（X±s，分，n=70）Tab.3 Comparison of NIHSS and BI score between the two groups（X±s，point，n=70）

表4 兩組患者大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（X±s，n=70）Tab.4 Comparison of MCA hemodynamic parameters betweenthe two groups（X±s，n=70）

表5 兩組患者血清VEGF，NO，ET-1水平比較（X±s，n=70）Tab.5 Comparison of serum VEGF，NO and ET - 1 levels between the two groups（X±s，n=70）

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=70］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=70］

3 討論

AIS 是因腦動(dòng)脈血管狹窄或閉塞導(dǎo)致腦組織供血不足，發(fā)生缺血、缺氧性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)的神經(jīng)功能缺損。該疾病起病急驟、病情危重，靜脈溶栓是早期AIS患者的首選治療方案，能恢復(fù)缺血區(qū)域血流供給，從而改善腦組織缺血狀態(tài)［9］。但腦組織對(duì)缺氧敏感程度較高，短暫缺血也可能引起神經(jīng)功能損害，靜脈溶栓后可能遺留各種神經(jīng)性后遺癥。阿替普酶擴(kuò)張血管功能有限，單用效果不佳［10-11］。丁苯酞是臨床治療AIS 的一種新型藥物，能清除氧自由基，減輕腦水腫，改善大腦微循環(huán)，減輕炎性反應(yīng)，具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集和營養(yǎng)神經(jīng)的作用，對(duì)改善缺血區(qū)域血液循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)功能具有重要意義［12-14］。本研究中觀察組患者采用丁苯酞聯(lián)合阿替普酶溶栓治療，臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，提示在靜脈溶栓基礎(chǔ)上加用丁苯酞可提高臨床療效，且安全性良好。

丁苯酞治療AIS的作用機(jī)制較復(fù)雜，可通過協(xié)助構(gòu)建和完善腦微循環(huán)，提高腦組織血液供給，保護(hù)缺血神經(jīng)組織，還能維護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定，提高線粒體復(fù)合酶活性，進(jìn)而減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。本研究中觀察組患者治療后的NIHSS 評(píng)分顯著低于對(duì)照組，BI 評(píng)分顯著高于對(duì)照組，提示靜脈溶栓基礎(chǔ)上加用丁苯酞有助于促進(jìn)患者的神經(jīng)功能修復(fù)，改善其生活活動(dòng)能力。

腦血流動(dòng)力學(xué)障礙是造成AIS 患者神經(jīng)功能損害的始動(dòng)因素，同時(shí)也與神經(jīng)損傷的再生、修復(fù)和臨床預(yù)后密切相關(guān)［15］。積極改善腦血流動(dòng)力學(xué)狀況可保障腦組織充分供氧，提高神經(jīng)組織的新陳代謝，促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)，最終改善預(yù)后［16］。TCD 檢查能快速呈現(xiàn)腦部血流動(dòng)力學(xué)信息，監(jiān)測腦血管痙攣狀況，對(duì)指導(dǎo)AIS 的臨床治療具有重要意義［17］。本研究中觀察組患者治療后的大腦中動(dòng)脈Vp 顯著快于對(duì)照組，PI 和RI 均顯著低于對(duì)照組，提示靜脈滴注丁苯酞有助于提高大腦中動(dòng)脈血流流速，改善腦組織血流灌注。

血管內(nèi)皮功能紊亂是誘發(fā)心腦血管疾病的重要因素，提高血管自身修復(fù)功能有助于改善AIS 患者的預(yù)后。VEGF 是促進(jìn)血管新生的關(guān)鍵因子，能維護(hù)細(xì)胞內(nèi)皮完整性，刺激血管內(nèi)皮釋放組織蛋白酶，誘導(dǎo)新血管生成，幫助建立側(cè)支循環(huán)，增加腦組織血流灌注，從而減輕神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［18］；NO 是一種血管擴(kuò)張因子，具有擴(kuò)張血管、抗血小板聚集、抑制自由基生成的作用［19］；ET-1 是目前已知作用最強(qiáng)的血管收縮因子，可激活Ca2+通路，導(dǎo)致其內(nèi)流，產(chǎn)生強(qiáng)烈的血管收縮作用［20］；NO/ET-1平衡是維持血管功能正常的基礎(chǔ)，其失衡會(huì)造成血管痙攣，影響組織血液循環(huán)，從而誘發(fā)腦血管疾?。?1］。本研究中觀察組患者治療后的血清VEGF和NO水平均顯著升高，血清ET-1水平顯著降低，提示在靜脈溶栓基礎(chǔ)上給予丁苯酚治療可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，減輕腦血管痙攣。這是由于靜脈溶栓能促進(jìn)梗死部位血流灌注恢復(fù)，挽救缺血半暗帶；丁苯酞?jiǎng)t可抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，促進(jìn)線粒體代謝，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)新血管生成，還能調(diào)節(jié)NO/ET-1表達(dá)平衡，減輕血管痙攣，從而改善腦血液循環(huán)。觀察組增加丁苯酞治療，不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著升高，提示安全性良好。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合靜脈溶栓治療AIS的臨床療效良好，可改善患者的大腦中動(dòng)脈血流灌注和血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)神經(jīng)功能和日?；顒?dòng)能力恢復(fù)，且安全性良好。