張鼎昊, 尹雪強(qiáng), 左雷

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1耳鼻喉科, 3重癥醫(yī)學(xué)科(新疆烏魯木齊 830054); 2新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科(新疆烏魯木齊 830000)

膿毒癥作為全身炎癥反應(yīng)綜合征,患者病情較為危重,可出現(xiàn)多器官功能衰竭、發(fā)生休克,病死率高,預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)高。大量研究指出,膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,與炎癥介質(zhì)過度釋放、免疫反應(yīng)失控密切相關(guān),多項(xiàng)細(xì)胞因子水平與膿毒癥患者病情進(jìn)展密切相關(guān),并可反饋患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。臨床可進(jìn)一步將炎癥因子水平用于膿毒癥患者預(yù)后預(yù)測中,為治療措施的制定提供參考意見。研究報(bào)道,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1與膿毒癥病情進(jìn)展密切相關(guān)[3]。IL-17也被證實(shí)與膿毒癥患者健康狀況及器官衰竭程度有關(guān),參與膿毒癥病情進(jìn)展[4]。推測兩者均可能與膿毒癥患者預(yù)后有關(guān),但相關(guān)機(jī)制仍待探討?；诖?本研究進(jìn)一步觀察膿毒癥患者血清IL-1、IL-17水平的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年1月至2021年12月的106例膿毒癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,年齡47～71歲,平均(57.30±9.24)歲;男63例,女43例;病原菌類型:革蘭陰性菌38例,革蘭陽性菌26例,混合菌42例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合sepsis3.0膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)患者有氣促、發(fā)熱或低體溫、心率升高等癥狀;(3)確立膿毒癥診斷時(shí)間48～72 h內(nèi);(4)資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入組前應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白等藥物治療的患者;(2)合并風(fēng)濕免疫性疾病的患者;(3)患有惡性腫瘤的患者;(4)患有骨髓抑制的患者;(5)入院時(shí)確診為膿毒癥休克的患者;(6)入組前1個月接受過器官移植的患者。

研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(K202202-06)

1.3 方法

1.3.1 收集資料 記錄患者年齡、性別、膿毒癥病因、合并基礎(chǔ)病(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、病原菌類型(通過血培養(yǎng)評估)、是否行機(jī)械通氣、院內(nèi)感染發(fā)生情況、急性腎損傷發(fā)生情況、感染性休克發(fā)生情況、入住重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)間、入院時(shí)序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)評分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。SOFA評分參照有關(guān)文獻(xiàn)[6]評估:總分為0～24分,分值越高,患者器官功能越差。APACHE Ⅱ評分參照有關(guān)文獻(xiàn)[7]評估:總分為0～71分,分值越高,患者病情越嚴(yán)重。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCT、CRP檢測方法:抽取患者空腹靜脈血6 mL,分裝在兩支抗凝管中,對其中一份血液樣本進(jìn)行離心處理,以3 000 r/min的速度、8.5 cm的離心半徑離心12 min,取血清,采用貝克曼庫爾特AU680系列全自動生化分析儀檢測指標(biāo)。

1.3.2 IL-1、IL-17水平檢測 取另一份血清樣品,酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-1、IL-17水平,試劑盒選自美國Ebioscience公司。

1.3.3 預(yù)后 患者均于入院后接受規(guī)范治療,對癥實(shí)施維持水電解質(zhì)與酸堿平衡、吸氧、輔助通氣、抗生素、血液凈化、腎臟替代治療等,于患者脫離生命危險(xiǎn)后隨訪22～34 d,以患者病死為終點(diǎn)事件,并分為兩組,即:預(yù)后不良組、預(yù)后良好組。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 106例膿毒癥患者中,有12例(11.32%)預(yù)后不良,有94例(88.68%)預(yù)后良好;預(yù)后不良組急性腎損傷、感染性休克占比高于預(yù)后良好組,SOFA及APACHE Ⅱ評分、IL-1、IL-17水平高于預(yù)后良好組(P<0.05);兩組年齡、性別、膿毒癥病因、糖尿病、高血壓、高脂血癥、病原菌類型、行機(jī)械通氣、院內(nèi)感染、入住重癥監(jiān)護(hù)病房時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、PCT、CRP比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 回歸分析檢驗(yàn)各主要指標(biāo)對膿毒癥患者預(yù)后的影響 經(jīng)單因素logistic分析顯示,急性腎損傷、感染性休克、SOFA及APACHE Ⅱ評分、IL-1、IL-17水平與膿毒癥患者預(yù)后不良有關(guān)(P<0.05),且經(jīng)多因素logistic分析顯示急性腎損傷、感染性休克、SOFA及APACHE Ⅱ評分、IL-1、IL-17水平仍與膿毒癥患者預(yù)后不良有關(guān)(P<0.05)。見表2、3。

表2 單因素分析各主要指標(biāo)對膿毒癥患者預(yù)后的影響

表3 各主要指標(biāo)對膿毒癥患者預(yù)后的多因素分析

2.3 血清IL-1、IL-17預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后不良價(jià)值 血清IL-1、IL-17作為檢驗(yàn)變量,患者預(yù)后作為狀態(tài)變量(1=預(yù)后不良,0=預(yù)后良好)繪制ROC曲線(圖1),兩指標(biāo)單獨(dú)、聯(lián)合預(yù)測、模型預(yù)測預(yù)后不良的AUC均>0.70,有一定預(yù)測價(jià)值;與模型預(yù)測的AUC比較,IL-1、IL-17和兩者聯(lián)合的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.470,P=0.638;Z=0.624,P=0.638;Z=0.457,P=0.648);與兩者聯(lián)合的AUC比較,IL-1和IL-17的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.024,P=0.981;Z=0.192,P=0.847)。因此,IL-1、IL-17預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后不良更簡單易行。見表4。

圖1 血清IL-1、IL-17水平預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后不良ROC曲線

表4 血清IL-1、IL-17水平預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后不良價(jià)值

3 討論

“感染”到“宿主反應(yīng)”是膿毒癥發(fā)生及進(jìn)展的重要過程,涉及到炎癥反應(yīng)、免疫防御反應(yīng)紊亂等機(jī)制[8]。大量研究指出,白細(xì)胞介素作為重要的炎癥反應(yīng)介質(zhì),在膿毒癥發(fā)生中發(fā)揮重要作用[9-10]。但目前臨床尚未能將多種白細(xì)胞介素作為膿毒癥的生物標(biāo)志物。

本研究觀察膿毒癥患者的預(yù)后情況,結(jié)果顯示,106例膿毒癥患者預(yù)后不良發(fā)生率達(dá)11.32%,與趙乙汜等[11]結(jié)果相類似。本研究logistic分析發(fā)現(xiàn),有急性腎損傷、有感染性休克、SOFA及APACHE Ⅱ高評分,IL-1及IL-17高水平是膿毒癥患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子。分析各項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因子與膿毒癥發(fā)生的關(guān)系:急性腎損傷是膿毒癥高發(fā)并發(fā)癥之一,可進(jìn)一步發(fā)生腎衰竭,機(jī)體代謝紊亂加重,全身各系統(tǒng)功能均可發(fā)生損傷,患者病死率升高,更易發(fā)生預(yù)后不良[12]。感染性休克表現(xiàn)為持續(xù)性低血壓,體循環(huán)阻力降低,肺循環(huán)阻力增加,心排血量升高,有效血容量減少,細(xì)胞病理性缺氧加重,機(jī)體組織代謝需求不能滿足,患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)高[13]。SOFA可反饋患者凝血系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)情況,評分越高的患者,各系統(tǒng)衰竭程度較嚴(yán)重,功能較差,預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)越高[14]。APACHE Ⅱ評分包括年齡評分、急性生理評分、慢性健康狀況評分三部分內(nèi)容,評分越高患者,生理健康狀況越差,病情越危重,預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較高[15]。

在既往研究中,上述因素被作為膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。本研究在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步分析血清IL-1、IL-17水平與膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)系。以期為膿毒癥患者預(yù)后預(yù)測提供多種手段。IL-1是促炎細(xì)胞因子,在急性感染期間,IL-1可呈現(xiàn)過量釋放,通過激活巨嗜細(xì)胞,刺激促炎細(xì)胞因子分泌,如IL-8、IL-6等,從而加劇炎癥反應(yīng)進(jìn)展,增加病情控制難度[17]。此外,IL-1可與腫瘤壞死因子-α發(fā)揮協(xié)同作用,作用于嗜中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,促使炎性細(xì)胞外滲、聚集,進(jìn)而可損傷血管壁,增加炎癥損傷及出血風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)升高[18-19]。IL-17是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,具有促炎功能,可誘導(dǎo)趨化因子及促炎細(xì)胞因子表達(dá),促使炎性細(xì)胞浸潤,進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷[20]。相關(guān)研究還指出,IL-17可加速中性粒細(xì)胞成熟,導(dǎo)致炎癥加重,可擴(kuò)大炎癥反應(yīng),不利于膿毒癥的病情治療,患者短期內(nèi)病死風(fēng)險(xiǎn)高[21]。

進(jìn)一步驗(yàn)證兩指標(biāo)的作用,繪制ROC發(fā)現(xiàn),兩指標(biāo)預(yù)測預(yù)后不良的AUC均>0.70,說明血清IL-1、IL-17水平可被作為膿毒癥患者預(yù)后預(yù)測的輔助手段。而聯(lián)合預(yù)測及模型預(yù)測的AUC與單項(xiàng)預(yù)測的AUC相近,說明僅采用兩指標(biāo)預(yù)測膿毒癥患者更為簡單易行。本研究未能分析膿毒癥患者血清IL-6、IL-10等細(xì)胞因子水平,未來還用納入觀察膿毒癥患者多項(xiàng)資料,進(jìn)一步為臨床預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后提供參考。

綜上所述,膿毒癥患者預(yù)后不良與多種因素有關(guān),其中血清IL-1、IL-17水平可用于預(yù)測預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。

利益相關(guān)聲明:本研究不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說明:張鼎昊負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫;尹雪強(qiáng)負(fù)責(zé)實(shí)施研究過程,進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、資料搜集整理,論文修改;左雷負(fù)責(zé)提出研究思路,課題設(shè)計(jì),論文撰寫和審核。