范曾, 周元松, 李鵬

阜陽市第五人民醫(yī)院心內(nèi)科(安徽阜陽 236000)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病所致心臟收縮和(或)舒張功能異常進而引發(fā)的一組臨床綜合征,由于其可造成組織、器官灌注不足,因此可表現(xiàn)為肺循環(huán)與體循環(huán)淤血相應(yīng)的癥狀體征,如呼吸困難、下肢水腫等,老年人是該病的高發(fā)人群[1]。近年來,隨著我國各種心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險增加以及人口老齡化問題的加重,老年CHF的發(fā)病率呈明顯升高趨勢[2]。積極采取有效的治療措施,提高老年CHF的療效,緩解臨床癥狀及體征,有助于提高患者的生活質(zhì)量,延長其生存壽命[3]。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型抗心力衰竭藥物,能有效降低CHF患者的再住院和死亡風(fēng)險,與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)相比療效更佳[4]。穩(wěn)心顆粒是一種由黃精、甘松、琥珀、黨參、三七等多味中藥組成的益氣復(fù)脈劑,具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、寧心安神、通脈定痛等功效,常用于氣陰兩虛、心脈瘀滯所致心悸不寧、胸悶胸痛等病證,目前也被應(yīng)用于各種心血管疾病的防治中[5]。目前關(guān)于穩(wěn)心顆粒與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合用于治療老年CHF的研究鮮有報道,為此本研究以2020年1月至2021年12月我院收治的老年CHF患者為研究對象,在沙庫巴曲纈沙坦基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒進行治療,通過觀察其療效和安全性,旨在探尋老年CHF更為有效可靠的治療方案。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2020年1月至2021年12月期間在我院接受治療的108例老年CHF患者,按隨機數(shù)字表法平均分為兩組,每組54例。觀察組男33例,女21例。年齡60～85歲,平均(75.12±4.36)歲。病程5～16年,平均(7.45±2.02)年。美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級:Ⅱ級23例,Ⅲ級22例,Ⅳ級9例。原發(fā)病構(gòu)成:冠心病22例,高血壓心臟病20例,缺血性心肌病5例,擴張型心肌病4例,其他3例。對照組男36例,女18例。年齡61～84歲,平均(74.22±4.78)歲。病程4～15年,平均(7.18±1.85)年。NYHA心功能分級:Ⅱ級22例,Ⅲ級25例,Ⅳ級7例。原發(fā)病構(gòu)成:冠心病20例,高血壓心臟病23例,缺血性心肌病6例,擴張型心肌病3例,其他2例。兩組基線資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合文獻[6]中CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)具有呼吸困難、咳嗽、疲勞虛弱、夜間尿量減少等可疑心力衰竭癥狀和(或)第三心音、第四心音、頸靜脈明顯充盈、外周水腫、肝腫大等體征;(2)存在高血壓、冠心病、心力衰竭高危因素、端坐呼吸/夜間陣發(fā)性呼吸困難、使用利尿劑等病史;(3)體格檢查有肺部啰音、心臟雜音、雙下肢水腫、心尖搏動側(cè)移或彌散、頸靜脈充盈等;(4)心電圖異常;(5)胸片可見心臟擴大、肺淤血、肺水腫;(6)N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)≥125 ng/L或B型利鈉肽(BNP)≥35 ng/L;(7)超聲心動圖顯示心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常。符合(1)～(5)為可疑心力衰竭,符合(6)～(7)可確診為CHF。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡≥60歲;(3)NYHA心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級;(4)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%;(5)自愿簽訂知情同意書;(6)無穩(wěn)心顆粒、沙庫巴曲纈沙坦使用禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心力衰竭;(2)存在心臟手術(shù)史或外傷史;(3)伴有慢性喘息性支氣管炎、支氣管哮喘等慢性肺部疾病史且處于急性發(fā)作期;(4)患有嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病或自身免疫性疾病;(5)血清鉀>5.4 mmol/L;(6)合并血液系統(tǒng)疾病或凝血功能障礙;(7)腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2);(8)伴有惡性腫瘤或重度感染;(9)近1個月內(nèi)有腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作史;(10)合并精神疾病;(11)伴有癥狀性低血壓;(12)既往有血管性水腫病史;(13)近1個月內(nèi)有手術(shù)史或創(chuàng)傷史。

1.4 方法 兩組均給予相同的利尿、強心、β受體阻滯劑、共病管理及非藥物治療(健康教育、運動康復(fù))等常規(guī)抗心力衰竭治療,對照組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片[北京諾華制藥,國藥準(zhǔn)字J20190001,規(guī)格50 mg(沙庫巴曲24 mg+纈沙坦26 mg)/片]治療,在ACEI/ARB停藥至少36 h后啟用,初始劑量50 mg/次,2次/d,連服2～4周后根據(jù)受試者耐受情況將本品劑量倍增1次,即劑量調(diào)整為100 mg/次,2次/d維持治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合穩(wěn)心顆粒[山東步長制藥,國藥準(zhǔn)字Z10950026,規(guī)格5 g(無蔗糖)/袋]口服治療,1袋/次,3次/d,開水沖服。療程均為12周。

1.5 觀察指標(biāo) (1)治療前后運用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司產(chǎn)的Resona7型超聲診斷系統(tǒng)對所有對象行超聲心動圖檢查,主要觀察心率(HR)、LVEF、每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)等參數(shù)變化。(2)血液流變學(xué)指標(biāo):治療前后使用淄博恒拓公司產(chǎn)的HT-100G型血流變分析儀測定受試者全血高切黏度(HBV)、全血低切黏度(LBV)、血漿黏度(PV)及纖維蛋白原(FIB)。(3)血清學(xué)指標(biāo):治療前后采集受測者空腹肘靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心15 min,分離血清,分裝后置于-70℃冰箱中保存待測。選用美國Molecular Devices公司產(chǎn)的SpectraMax Paradigm型酶標(biāo)儀測定血清半乳糖凝集素-3(Gal-3)、NT-proBNP和高遷移率族蛋白1(HMGB1)水平,操作均按酶聯(lián)免疫法試劑盒(由上海江萊生物提供)說明書要求進行。(4)不良反應(yīng):治療過程中記錄兩組藥物不良反應(yīng)情況,包括腎功能損害、低血壓、高鉀血癥、血管性水腫、胃腸道反應(yīng)等。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻[6-7]制定。顯效:臨床癥狀體征消失或基本消失,心功能復(fù)?；蚋纳啤?級;有效:臨床癥狀體征改善,心功能改善1級;無效:臨床癥狀體征及心功能無改善,病情甚或加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.59%(50/54),與對照組[77.78%(42/54)]相比顯著升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例

2.2 兩組超聲心動圖相關(guān)參數(shù)比較 治療后,兩組HR比治療前均顯著降低(P<0.05),LVEF、SV、CO比治療前均顯著升高(P<0.05);且治療后,觀察組HR顯著低于對照組(P<0.05),LVEF、SV、CO均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組超聲心動圖相關(guān)參數(shù)比較

2.3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療后HBV、LBV、PV和FIB比治療前均顯著下降(P<0.05);治療后,觀察組HBV、LBV、PV和FIB均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1水平比較 兩組治療后血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1濃度比治療前均顯著降低(P<0.05);且治療后,觀察組血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組治療過程中均出現(xiàn)了一些藥物不良反應(yīng),但程度均較輕,停藥1～2 d后可自行緩解。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率[5.56%(3/54)]比對照組[7.41%(4/54)]差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.153,P=0.696)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 例

3 討論

CHF是由于各種原因引起的心肌損傷、心肌收縮力下降、心排血量減少,進而造成心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常的病理狀態(tài),是多數(shù)心血管疾病死亡的常見原因。目前臨床尚缺乏CHF標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,臨床對其治療的目標(biāo)主要在于改善臨床癥狀及體征,延緩或減輕心室重構(gòu),提高活動耐量,降低再住院率,改善生活質(zhì)量等。沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI),其成分即是由腦啡肽酶抑制劑(NEPI)的沙庫巴曲與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑的纈沙坦組成,其中沙庫巴曲對腦啡肽酶(NEP)可起到抑制作用,以提高血中利鈉肽水平,發(fā)揮利尿與舒張心血管的作用,進而抑制心肌纖維化與心肌肥厚,改善左室重構(gòu),保護心臟功能[8]。纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),抑制腎素與醛固酮釋放,減輕心臟負(fù)荷與室壁張力,改善心臟重構(gòu)。陳禮學(xué)[9]報道顯示,沙庫巴曲纈沙坦對心肌細(xì)胞間質(zhì)增生可起到抑制作用,可逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),拮抗炎癥反應(yīng),減輕心肌損傷,提高LVEF,改善心臟泵血功能。同時鄭冠群等[10]研究表明,沙庫巴曲/纈沙坦能有效改善LVEF降低的CHF(HFrEF)患者的左心功能與運動耐力,降低超敏肌鈣蛋白T(hs-cTnT)水平,改善心室重構(gòu),減少再入院率。近年來,除了常規(guī)給予西藥治療外,聯(lián)合中成藥治療成為老年CHF治療的重要方向,大量研究證實中西醫(yī)結(jié)合治療能有效提高老年CHF的臨床療效[11]。

CHF臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、心慌、下肢水腫、納差等癥狀,根據(jù)其癥狀體征可將其歸于中醫(yī)“心悸”“喘證”“支飲”等范疇。其產(chǎn)生與感受外邪、勞倦太過、情志不暢、飲食不節(jié)等有關(guān),多見于老年人群。老年CHF病位在心,但與肺、腎、肝、脾等臟器關(guān)系密切,發(fā)病初期主要累及心、肺兩臟,病程日久則可累及肝、脾、腎,為本虛標(biāo)實之證,本虛為心氣陽虛,標(biāo)實為瘀血水停。心氣虧虛,氣血運行無力,可致瘀血內(nèi)阻,水濕不化,發(fā)為心悸、水腫。氣虛血瘀、水飲內(nèi)停多貫穿于CHF的發(fā)病始終。因此中醫(yī)對其治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主。穩(wěn)心顆粒是一種純中藥制劑,方藥組成包括三七、黨參、黃精、琥珀、甘松。方中黨參具有健脾益肺、補中益氣、養(yǎng)血生津之功效,黃精補氣養(yǎng)陰、健脾潤肺、補益肝腎,三七具有活血化瘀、消腫止痛之功效,琥珀鎮(zhèn)驚安神、活血散瘀、利尿通淋,甘松理氣止痛、開郁醒脾,諸藥合用,可共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、養(yǎng)心安神之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明[12-13],黨參提取物可提高心排血量而不增加心率,并能調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、體液免疫以及非特異性免疫;三七可擴張冠脈,增加冠脈血流量,提高心肌血氧供應(yīng),降低心肌耗氧量;黃精可提高機體免疫球蛋白含量,增強免疫防御系統(tǒng)活性,并可增強心肌舒縮功能,抑制心肌細(xì)胞凋亡,對于受損的心肌細(xì)胞可起到保護作用;琥珀具有中樞抑制作用,可鎮(zhèn)靜安神;甘松可抑制心律失常,穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜。李麗等[14]報道顯示,在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療CHF可有效調(diào)節(jié)血漿線粒體偶聯(lián)因子6(CF6)、內(nèi)源性前列環(huán)素I2(PGI2)水平,改善患者的心功能和血管內(nèi)皮功能。

本研究中,觀察組治療后總有效率達到了92.59%,顯著高于對照組(77.78%)。此外,治療后兩組HR比治療前均顯著降低,LVEF、SV、CO比治療前均顯著增加,血清NT-proBNP水平較治療前均有明顯下降,但上述指標(biāo)均以觀察組的改善更明顯。NT-proBNP主要是由心肌細(xì)胞合成及分泌的氨基酸BNP前體物質(zhì),是心肌損傷的重要標(biāo)志物。當(dāng)心室容量和心臟負(fù)荷增加時,心肌細(xì)胞受到機械牽拉可代償性分泌proBNP,進入血液后可被蛋白水解酶裂解成NT-proBNP[15]。研究表明[16],CHF患者的血清NT-proBNP水平顯著升高,并與CHF病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。上述結(jié)果表明,在沙庫巴曲纈沙坦治療基礎(chǔ)上聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療老年CHF具有明顯的增益效果,與單用西藥相比能進一步改善老年CHF患者的心功能。其原因在于沙庫巴曲纈沙坦能排鈉利尿,改善水鈉潴留,并能舒張血管,減輕心臟負(fù)荷,保護心臟功能,與穩(wěn)心顆粒聯(lián)合使用能強化心肌舒縮功能,抑制心室重構(gòu)。另外,正常情況下,人體凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)維持著動態(tài)平衡,從而維持血管內(nèi)正常的血液流動。而老年CHF患者機體內(nèi)存在不同程度的血液高凝狀態(tài),其原因可能與心臟舒縮功能異常、血管內(nèi)皮功能損傷以及組織缺血缺氧等密切相關(guān)。通過檢測血液流變學(xué)指標(biāo)有利于評估老年CHF的病情嚴(yán)重程度與治療效果。本研究中,兩組患者治療后HBV、LBV、PV和FIB比治療前均顯著降低,且均以觀察組的改善更明顯。該結(jié)果提示,穩(wěn)心顆粒聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對老年CHF患者血液流變學(xué)有改善作用,其原因一方面可能是聯(lián)合用藥能更有效地改善老年CHF患者的心臟舒縮功能,舒張血管,改善血液循環(huán),減輕心肌缺血缺氧;另一方面可能與穩(wěn)心顆粒具有的活血化瘀之功效有關(guān)。

Gal-3是凝集素家族成員之一,主要由巨噬細(xì)胞分泌,廣泛存在于多種組織和器官中,可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、活化、凋亡、黏附及遷移過程,參與心血管疾病發(fā)生及發(fā)展過程。Gal-3可作為促炎因子增強機體內(nèi)炎癥反應(yīng)狀態(tài),引起不可逆性心肌纖維化,誘發(fā)心力衰竭。近年來研究證實,Gal-3與心肌纖維化、心室重構(gòu)以及心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[17]。王晶等[18]報道顯示,CHF患者的血清Gal-3水平較健康人群顯著升高,且其水平與NYHA分級呈正相關(guān),可用于判斷CHF的發(fā)展進程。HMGB1是一種高度保守的核蛋白,廣泛分布于心、肝、脾、肺等諸多臟器及淋巴組織中,可參與多種疾病的發(fā)生及發(fā)展過程。HMGB1作為一種促炎因子,可由壞死細(xì)胞或活化的單核巨噬細(xì)胞等釋放至細(xì)胞外,促進細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1等致炎因子的轉(zhuǎn)錄,進而誘導(dǎo)各種炎性介質(zhì)的釋放,參與心肌損傷后的炎癥反應(yīng)。大量研究表明[19],HMGB1在動脈粥樣硬化、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病中起著重要作用。謝蕓等[20]報道顯示,CHF患者的血清HMGB1水平顯著高于健康人群,升高的HMGB1可能與CHF患者的不良預(yù)后有關(guān)。本研究通過比較兩組治療前后血清Gal-3、HMGB1水平得出,兩組治療后血清Gal-3、HMGB1水平均顯著低于治療前,但均以觀察組的下降更明顯。提示,在沙庫巴曲纈沙坦基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒治療老年CHF能更有效地緩解患者體內(nèi)炎癥反應(yīng),減輕心肌損傷,從而有利于改善心肌纖維化與心室重構(gòu)。

綜上所述,對老年CHF患者聯(lián)合采用穩(wěn)心顆粒和沙庫巴曲纈沙坦治療的總體療效更為確切,與單用沙庫巴曲纈沙坦相比,該聯(lián)合用藥方案能更有效地改善老年CHF患者血液流變學(xué)的異常狀態(tài),進一步下調(diào)血清Gal-3、NT-proBNP和HMGB1的表達水平,減輕機體炎性損傷,改善心室重構(gòu)與心臟功能,且安全性好,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益相關(guān)聲明:本研究所有作者均無利益沖突。

作者貢獻說明:范曾負(fù)責(zé)論文撰寫和實驗設(shè)計研究;周元松負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)分析和數(shù)據(jù)收集;李鵬負(fù)責(zé)審核論文和文獻采納。